Defactinib og VS-6766 for behandling av pasienter med metastatisk uveal melanom

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet metastatisk uveal melanom
• Forventet forventet levealder på minst 12 uker
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1
• Målbar sykdom i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 basert på spiral computertomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI), alle radiologistudier må utføres innen 28 dager før registrering. Korrigert QT-intervall (QTc) < 470 ms (som beregnet av Fridericia-korreksjonsformelen, gjennomsnittlig over 3 elektrokardiogrammer [EKG])
• Hemoglobin (Hb) >= 9,0 g/dL (utført innen to uker [dag -14 til dag 1] før pasienten går på prøve)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (utført innen to uker [dag -14 til dag 1] før pasienten går på prøven)
• Blodplateantall >= 100 x 10^9/L (utført innen to uker [dag -14 til dag 1] før pasienten går på prøven)
• Serumbilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (utført innen to uker [dag -14 til dag 1] før pasienten går på prøven)
• Albumin >= 3,0 mg/dL (utført innen to uker [dag -14 til dag 1] før pasienten går på prøven)
• Kreatinfosfokinase (CPK) =< 2,5 x ULN (utført innen to uker [dag -14 til dag 1] før pasienten går på prøven)
• Alaninaminotransferase (ALT) og/eller aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN med mindre den er forhøyet på grunn av svulst, i hvilket tilfelle opptil 5 x ULN er tillatt (utføres innen to uker [dag -14 til dag 1] før pasienten går på rettssaken)
• Beregnet kreatininclearance >= 45 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen (utført innen to uker [dag -14 til dag 1] før pasienten går på prøven)
• International normalized ratio (INR) =< 1,5 i fravær av antikoagulasjon eller terapeutiske nivåer ved tilstedeværelse av antikoagulasjon (utført innen to uker [dag -14 til dag 1] før pasienten går på studien)
• Partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN i fravær av antikoagulasjon eller terapeutiske nivåer ved tilstedeværelse av antikoagulasjon (utført innen to uker [dag -14 til dag 1] før pasienten går på studien)
• Pasienter med adekvat hjertefunksjon (venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon >= 50%) ved ekkokardiografi eller multigated acquisition scan (MUGA) skanning
• Ingen aktiv retinopati eller retinal veneokklusjon bekreftet ved full oftalmologisk undersøkelse i øyet upåvirket av uveal melanom
• Tilstrekkelig utvinning fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger til minst grad 1 ved Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 5.0. Unntak inkluderer alopecia og perifer nevropati grad =< 2. Personer med andre toksisiteter som er stabile på støttende terapi kan få delta med forhåndsgodkjenning fra sponsor
• Menn og kvinner i alderen 18 år eller over
• Kvinner med reproduksjonspotensial og deres mannlige partnere er enige om å bruke svært effektiv prevensjonsmetode (i henhold til anbefalinger fra Clinical Trial Facilitation Group [CFTG] under forsøket og i 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet)
• Skriftlig (signert og datert) informert samtykke og være i stand til å samarbeide med behandling og oppfølging
• Fravær av noen psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen

Ekskluderingskriterier:

1. Strålebehandling (unntatt av palliative årsaker), endokrin terapi, biologisk terapi, immunterapi eller kjemoterapi i løpet av de foregående fire ukene (seks uker for nitrosourea, Mitomycin-C) før behandling.
2. Pågående toksiske manifestasjoner av tidligere behandlinger. Unntak fra dette er alopeci eller visse grad 1 toksisiteter, som etter etterforskeren og DDU ikke bør ekskludere pasienten.

3. Kjente ubehandlede eller aktive metastaser i sentralnervesystemet (CNS) (progredierer eller krever kortikosteroider for symptomatisk kontroll). Pasienter med en historie med behandlede CNS-metastaser er kvalifisert, forutsatt at de oppfyller alle følgende kriterier:

   • Evaluerbar eller målbar sykdom utenfor CNS er tilstede.
   • Radiografisk demonstrasjon av bedring etter fullføring av CNS-rettet behandling og ingen tegn på midlertidig progresjon mellom fullføring av CNS-rettet terapi og baseline sykdomsvurdering i minst 28 dager.
4. Gilbert syndrom diagnostisert med forhøyet indirekte (ukonjugert) bilirubin (>1,2 mg/dl) minst to ganger med normalt direkte bilirubin i fravær av hemolyse eller strukturell leverskade.
5. Evne til å bli gravid (eller allerede gravid eller ammende). Imidlertid har de kvinnelige pasientene som har en negativ serum- eller uringraviditetstest før innmelding og samtykker i å bruke to medisinsk godkjente former for prevensjon (oral, injisert eller implantert hormonell prevensjon og kondom, en intrauterin enhet og kondom, diafragma med spermicidal gel og kondom) fra tidspunktet for samtykke, under rettssaken og i seks måneder etterpå anses kvalifisert.
6. Mannlige pasienter med partnere i fertil alder (med mindre de samtykker i å iverksette tiltak for å ikke bli far til barn ved å bruke en form for medisinsk godkjent prevensjon [kondom pluss sæddrepende middel] under forsøket og i seks måneder etterpå). Menn med gravide eller ammende partnere bør rådes til å bruke prevensjon med barrieremetode (for eksempel kondom pluss sæddrepende gel) for å forhindre eksponering for fosteret eller nyfødt.
7. Større kirurgi innen 4 uker før inntreden i studien (unntatt plassering av vaskulær tilgang), eller mindre kirurgi innen 2 uker etter inntreden i studien og som pasienten ennå ikke har kommet seg fra.
8. Behandling med warfarin. Pasienter på warfarin for DVT/PE kan konverteres til lavmolekylært heparin (LMWH).
9. Akutt eller kronisk pankreatitt.
10. Med høy medisinsk risiko på grunn av ikke-malign systemisk sykdom inkludert aktiv ukontrollert infeksjon.
11. Kjent for å være serologisk positiv for hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV).
12. Pasienter med manglende evne til å svelge orale medisiner eller nedsatt gastrointestinal absorpsjon på grunn av gastrektomi eller aktiv inflammatorisk tarmsykdom.
13. Anamnese med abdominal fistel, gastro-intestinal perforasjon eller divertikulitt.
14. Pasienter med historie med symptomatisk kolelitiasis eller kolecystitt innen seks måneder før innrullering.

15. Samtidige øyelidelser i øyet upåvirket av uvealt melanom:

    1. Pasienter med anamnese med retinal veneokklusjon (RVO), predisponerende faktorer for RVO, inkludert ukontrollert hypertensjon, ukontrollert diabetes
    2. Pasienter med anamnes på retinal patologi eller tegn på synlig retinal patologi som anses som en risikofaktor for RVO, intraokulært trykk > 21 mm Hg målt ved tonometri, eller annen signifikant okulær patologi, slik som anatomiske abnormiteter som øker risikoen for RVO.
    3. Pasienter med en historie med hornhinneerosjon (ustabilitet av hornhinneepitel), hornhinnedegenerasjon, aktiv eller tilbakevendende keratitt og andre former for alvorlige inflammatoriske tilstander på okulære overflater.
16. Samtidig kongestiv hjertesvikt, tidligere hjertesykdom i klasse III/IV (New York Heart Association [NYHA]), hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene, ustabile arytmier, ustabil angina eller alvorlig obstruktiv lungesykdom.
17. Pasienter eksponert for sterke CYP3A4- og sterke CYP2C9-hemmere innen 7 dager før første dose. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert liste som http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medisinske referansetekster som Physicians' Desk Reference kan også gi denne informasjonen.
18. Er en deltaker eller planlegger å delta i en annen intervensjonell klinisk studie, mens du deltar i denne fase II-studien av VS-6766 i kombinasjon med VS-

6063. Deltakelse i en observasjonsforsøk vil være akseptabelt. 19. Pasienter med en historie med overfølsomhet overfor noen av de inaktive ingrediensene (hydroksypropylmetylcellulose, mannitol, magnesiumstearat) i undersøkelsesproduktet. 20. Tidligere kortikosteroider som anti-kreftbehandling innen minimum 14 dager etter første mottak av studiemedikamenter. 21. Enhver annen tilstand som etter etterforskerens mening ikke ville gjøre pasienten til en god kandidat for den kliniske utprøvingen.