Defactinib och VS-6766 för behandling av patienter med metastaserande uveal melanom

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bekräftat metastaserande uvealt melanom
• Förutspådd förväntad livslängd på minst 12 veckor
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1
• Mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 baserat på spiraldatortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT), alla röntgenstudier måste utföras inom 28 dagar före registrering. Korrigerat QT-intervall (QTc) < 470 ms (beräknat med Fridericia-korrigeringsformeln, medelvärde över 3 elektrokardiogram [EKG])
• Hemoglobin (Hb) >= 9,0 g/dL (utförs inom två veckor [dag -14 till dag 1] innan patienten går på prövningen)
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (utförs inom två veckor [dag -14 till dag 1] innan patienten går på prövningen)
• Trombocytantal >= 100 x 10^9/L (utförs inom två veckor [dag -14 till dag 1] innan patienten går på prövningen)
• Serumbilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) (utförs inom två veckor [dag -14 till dag 1] innan patienten går på prövningen)
• Albumin >= 3,0 mg/dL (utförs inom två veckor [dag -14 till dag 1] innan patienten går på prövningen)
• Kreatinfosfokinas (CPK) =< 2,5 x ULN (utförs inom två veckor [dag -14 till dag 1] innan patienten går på prövningen)
• Alaninaminotransferas (ALT) och/eller aspartataminotransferas (ASAT) =< 2,5 x ULN om de inte höjs på grund av tumör, i vilket fall upp till 5 x ULN är tillåtet (utförs inom två veckor [dag -14 till dag 1] innan patienten går på rättegången)
• Beräknat kreatininclearance >= 45 ml/min enligt Cockcroft-Gault-formeln (utförs inom två veckor [dag -14 till dag 1] innan patienten går på försöket)
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) =< 1,5 i frånvaro av antikoagulering eller terapeutiska nivåer i närvaro av antikoagulering (utförs inom två veckor [dag -14 till dag 1] innan patienten går på prövningen)
• Partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN i frånvaro av antikoagulering eller terapeutiska nivåer i närvaro av antikoagulering (utförs inom två veckor [dag -14 till dag 1] innan patienten går på prövningen)
• Patienter med adekvat hjärtfunktion (vänster ventrikulär ejektionsfraktion >= 50 %) genom ekokardiografi eller multigated acquisition scan (MUGA) scan
• Ingen aktiv retinopati eller retinal venocklusion bekräftad av fullständig oftalmologisk undersökning i ögat opåverkat av uvealt melanom
• Adekvat återhämtning från toxicitet relaterade till tidigare behandlingar till minst grad 1 enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0. Undantag inkluderar alopeci och perifer neuropati grad =< 2. Försökspersoner med andra toxiciteter som är stabila på stödjande terapi kan tillåtas delta med förhandsgodkännande av sponsorn
• Män och kvinnor i åldern 18 år eller äldre
• Kvinnor med reproduktionspotential och deras manliga partner är överens om att använda mycket effektiva preventivmedel (enligt rekommendationer från Clinical Trial Facilitation Group [CFTG] under prövningen och i 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet)
• Skriftligt (undertecknat och daterat) informerat samtycke och kunna samarbeta med behandling och uppföljning
• Frånvaro av något psykologiskt, familjärt, sociologiskt eller geografiskt tillstånd som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat

Exklusions kriterier:

1. Strålbehandling (förutom palliativa skäl), endokrin terapi, biologisk terapi, immunterapi eller kemoterapi under de senaste fyra veckorna (sex veckor för nitrosoureas, Mitomycin-C) före behandling.
2. Pågående toxiska manifestationer av tidigare behandlingar. Undantag från detta är alopeci eller vissa grad 1-toxiciteter, som enligt utredaren och DDU inte bör utesluta patienten.

3. Kända obehandlade eller aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) (framskrider eller kräver kortikosteroider för symtomatisk kontroll). Patienter med en historia av behandlade CNS-metastaser är berättigade, förutsatt att de uppfyller alla följande kriterier:

   • Utvärderbar eller mätbar sjukdom utanför CNS är närvarande.
   • Radiografisk demonstration av förbättring efter avslutad CNS-riktad terapi och inga tecken på interimistisk progression mellan slutförandet av CNS-riktad terapi och baslinjesjukdomsbedömningen under minst 28 dagar.
4. Gilberts syndrom diagnostiserats med förhöjt indirekt (okonjugerat) bilirubin (>1,2 mg/dl) minst två gånger med normalt direkt bilirubin i frånvaro av hemolys eller strukturell leverskada.
5. Förmåga att bli gravid (eller redan gravid eller ammande). Men de kvinnliga patienter som har ett negativt serum- eller uringraviditetstest före inskrivningen och samtycker till att använda två medicinskt godkända former av preventivmedel (oral, injicerad eller implanterad hormonell preventivmedel och kondom, har en intrauterin enhet och kondom, diafragma med spermiedödande gel och kondom) från tidpunkten för samtycke, under rättegången och i sex månader efteråt anses vara kvalificerade.
6. Manliga patienter med partner i fertil ålder (såvida de inte går med på att vidta åtgärder för att inte skaffa barn genom att använda en form av medicinskt godkänd preventivmedel [kondom plus spermiedödande medel] under försöket och i sex månader efteråt). Män med gravida eller ammande partner bör rådas att använda preventivmedel med barriärmetod (till exempel kondom plus spermiedödande gel) för att förhindra exponering för fostret eller nyfödd.
7. Större operation inom 4 veckor före inträde i studien (exklusive placering av vaskulär åtkomst), eller mindre operation inom 2 veckor efter inträde i studien och från vilken patienten ännu inte har återhämtat sig.
8. Behandling med warfarin. Patienter på warfarin för DVT/PE kan omvandlas till lågmolekylärt heparin (LMWH).
9. Akut eller kronisk pankreatit.
10. Med hög medicinsk risk på grund av icke-malign systemisk sjukdom inklusive aktiv okontrollerad infektion.
11. Känd för att vara serologiskt positiv för hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV).
12. Patienter med oförmåga att svälja orala mediciner eller nedsatt gastrointestinal absorption på grund av gastrektomi eller aktiv inflammatorisk tarmsjukdom.
13. Historik med bukfistel, perforation i mag-tarmkanalen eller divertikulit.
14. Patienter med anamnes på symtomatisk kolelitiasis eller kolecystit inom sex månader före inskrivning.

15. Samtidiga okulära störningar i ögat opåverkade av uvealt melanom:

    1. Patienter med anamnes på retinal venocklusion (RVO), predisponerande faktorer för RVO, inklusive okontrollerad hypertoni, okontrollerad diabetes
    2. Patienter med anamnes på retinal patologi eller tecken på synlig retinal patologi som anses vara en riskfaktor för RVO, intraokulärt tryck > 21 mm Hg mätt med tonometri, eller annan signifikant okulär patologi, såsom anatomiska abnormiteter som ökar risken för RVO.
    3. Patienter med en historia av hornhinneerosion (instabilitet i hornhinneepitel), hornhinnedegeneration, aktiv eller återkommande keratit och andra former av allvarliga okulära ytinflammatoriska tillstånd.
16. Samtidig kongestiv hjärtsvikt, tidigare klass III/IV hjärtsjukdom (New York Heart Association [NYHA]), hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna, instabila arytmier, instabil angina eller svår obstruktiv lungsjukdom.
17. Patienter som exponerats för starka CYP3A4- och starka CYP2C9-hämmare inom 7 dagar före den första dosen. Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad lista som http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medicinska referenstexter som Läkarens skrivbordsreferens kan också ge denna information.
18. Är en deltagare eller planerar att delta i en annan interventionell klinisk prövning, samtidigt som du deltar i denna fas II-studie av VS-6766 i kombination med VS-

6063. Deltagande i ett observationsförsök skulle vara acceptabelt. 19. Patienter med en historia av överkänslighet mot någon av de inaktiva ingredienserna (hydroxipropylmetylcellulosa, mannitol, magnesiumstearat) i undersökningsprodukten. 20. Tidigare kortikosteroider som anti-cancerterapi inom minst 14 dagar efter första mottagandet av studieläkemedel. 21. Alla andra tillstånd som enligt utredaren inte skulle göra patienten till en bra kandidat för den kliniska prövningen.