Defactinib et VS-6766 pour le traitement des patients atteints de mélanome uvéal métastatique

Critère d'intégration:

• Mélanome uvéal métastatique confirmé histologiquement
• Espérance de vie prévue d'au moins 12 semaines
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1 sur la base d'une tomodensitométrie en spirale (CT) ou d'une imagerie par résonance magnétique (IRM), toutes les études de radiologie doivent être effectuées dans les 28 jours précédant l'enregistrement. Intervalle QT corrigé (QTc) < 470 ms (tel que calculé par la formule de correction de Fridericia, moyenné sur 3 électrocardiogrammes [ECG])
• Hémoglobine (Hb) > 9,0 g/dL (réalisée dans les deux semaines [du jour -14 au jour 1] avant que le patient ne participe à l'essai)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (réalisé dans les deux semaines [du jour -14 au jour 1] avant que le patient ne participe à l'essai)
• Numération plaquettaire >= 100 x 10^9/L (réalisée dans les deux semaines [du jour -14 au jour 1] avant que le patient ne participe à l'essai)
• Bilirubine sérique = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (réalisée dans les deux semaines [jour -14 au jour 1] avant que le patient ne participe à l'essai)
• Albumine >= 3,0 mg/dL (réalisée dans les deux semaines [du jour -14 au jour 1] avant que le patient ne participe à l'essai)
• Créatine phosphokinase (CPK) = < 2,5 x LSN (réalisée dans les deux semaines [jour -14 au jour 1] avant que le patient ne participe à l'essai)
• Alanine aminotransférase (ALT) et/ou aspartate aminotransférase (AST) = < 2,5 x LSN, sauf augmentation due à une tumeur, auquel cas jusqu'à 5 x LSN sont autorisés (réalisée dans les deux semaines [du jour -14 au jour 1] avant le départ du patient au procès)
• Clairance de la créatinine calculée >= 45 mL/min par la formule de Cockcroft-Gault (réalisée dans les deux semaines [jour -14 au jour 1] avant que le patient ne participe à l'essai)
• Rapport international normalisé (INR) = < 1,5 en l'absence d'anticoagulation ou niveaux thérapeutiques en présence d'anticoagulation (réalisé dans les deux semaines [jour -14 à jour 1] avant que le patient ne rejoigne l'essai)
• Temps de thromboplastine partielle (PTT) = < 1,5 x LSN en l'absence d'anticoagulation ou taux thérapeutiques en présence d'anticoagulation (réalisé dans les deux semaines [jour -14 à jour 1] avant que le patient ne participe à l'essai)
• Patients ayant une fonction cardiaque adéquate (fraction d'éjection ventriculaire gauche >= 50 %) par échocardiographie ou analyse multigated acquisition scan (MUGA)
• Absence de rétinopathie active ou d'occlusion veineuse rétinienne confirmée par un examen ophtalmologique complet de l'œil non affecté par le mélanome uvéal
• Récupération adéquate des toxicités liées aux traitements antérieurs au moins au grade 1 selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version 5.0. Les exceptions incluent l'alopécie et la neuropathie périphérique de grade = < 2. Les sujets présentant d'autres toxicités stables sous traitement de soutien peuvent être autorisés à participer avec l'approbation préalable du promoteur
• Hommes et femmes âgés de 18 ans ou plus
• Les femmes ayant un potentiel de reproduction et leurs partenaires masculins acceptent d'utiliser une méthode contraceptive très efficace (selon les recommandations du groupe de facilitation des essais cliniques [CFTG] pendant l'essai et pendant 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude)
• Consentement éclairé écrit (signé et daté) et être capable de coopérer au traitement et au suivi
• Absence de toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi

Critère d'exclusion:

1. Radiothérapie (sauf pour des raisons palliatives), thérapie endocrinienne, thérapie biologique, immunothérapie ou chimiothérapie au cours des quatre semaines précédentes (six semaines pour les nitrosourées, Mitomycine-C) avant le traitement.
2. Manifestations toxiques persistantes des traitements antérieurs. Les exceptions à cela sont l'alopécie ou certaines toxicités de grade 1 qui, de l'avis de l'investigateur et du DDU, ne doivent pas exclure le patient.

3. Métastases connues non traitées ou actives du système nerveux central (SNC) (progressant ou nécessitant des corticostéroïdes pour le contrôle des symptômes). Les patients ayant des antécédents de métastases du SNC traitées sont éligibles, à condition qu'ils répondent à tous les critères suivants :

   • Une maladie évaluable ou mesurable en dehors du SNC est présente.
   • Démonstration radiographique d'amélioration à la fin du traitement dirigé par le SNC et aucun signe de progression intermédiaire entre la fin du traitement dirigé par le SNC et l'évaluation initiale de la maladie pendant au moins 28 jours.
4. Syndrome de Gilbert diagnostiqué avec une bilirubine indirecte (non conjuguée) élevée (> 1,2 mg / dl) au moins deux fois avec une bilirubine directe normale en l'absence d'hémolyse ou de lésions hépatiques structurelles.
5. Capacité à devenir enceinte (ou déjà enceinte ou allaitante). Cependant, les patientes qui ont un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avant l'inscription et acceptent d'utiliser deux formes de contraception médicalement approuvées (contraception hormonale orale, injectée ou implantée et préservatif, ont un dispositif intra-utérin et un préservatif, un diaphragme avec gel spermicide et préservatif) à partir du moment du consentement, pendant l'essai et pendant six mois après sont considérés comme éligibles.
6. Patients de sexe masculin avec des partenaires en âge de procréer (sauf s'ils acceptent de prendre des mesures pour ne pas engendrer d'enfants en utilisant une forme de contraception médicalement approuvée [préservatif plus spermicide] pendant l'essai et pendant six mois après). Il faut conseiller aux hommes ayant des partenaires enceintes ou allaitantes d'utiliser une méthode contraceptive de barrière (par exemple, préservatif plus gel spermicide) pour éviter toute exposition au fœtus ou au nouveau-né.
7. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude (à l'exclusion de la mise en place d'un accès vasculaire), ou chirurgie mineure dans les 2 semaines suivant l'entrée dans l'étude et dont le patient ne s'est pas encore remis.
8. Traitement à la warfarine. Les patients sous warfarine pour TVP/EP peuvent être convertis en héparine de bas poids moléculaire (HBPM).
9. Pancréatite aiguë ou chronique.
10. Présente un risque médical élevé en raison d'une maladie systémique non maligne, y compris une infection active non contrôlée.
11. Connu pour être sérologiquement positif pour l'hépatite B, l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
12. Patients incapables d'avaler des médicaments oraux ou présentant une absorption gastro-intestinale altérée en raison d'une gastrectomie ou d'une maladie intestinale inflammatoire active.
13. Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou de diverticulite.
14. Patients ayant des antécédents de lithiase biliaire symptomatique ou de cholécystite dans les six mois précédant l'inscription.

15. Affections oculaires concomitantes de l'œil non affecté par le mélanome uvéal :

    1. Patients ayant des antécédents d'occlusion veineuse rétinienne (OVR), facteurs prédisposant à l'OVR, y compris hypertension non contrôlée, diabète non contrôlé
    2. Patients ayant des antécédents de pathologie rétinienne ou des signes de pathologie rétinienne visible considérée comme un facteur de risque d'OVR, une pression intraoculaire > 21 mm Hg mesurée par tonométrie, ou d'autres pathologies oculaires importantes, telles que des anomalies anatomiques qui augmentent le risque d'OVR.
    3. Patients ayant des antécédents d'érosion cornéenne (instabilité de l'épithélium cornéen), de dégénérescence cornéenne, de kératite active ou récurrente et d'autres formes d'affections inflammatoires graves de la surface oculaire.
16. Insuffisance cardiaque congestive concomitante, antécédents de maladie cardiaque de classe III/IV (New York Heart Association [NYHA]), infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, arythmies instables, angor instable ou maladie pulmonaire obstructive sévère.
17. Patients exposés à des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et du CYP2C9 dans les 7 jours précédant la première dose. Parce que les listes de ces agents changent constamment, il est important de consulter régulièrement une liste fréquemment mise à jour telle que http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; des textes de référence médicaux tels que le Physicians' Desk Reference peuvent également fournir ces informations.
18. Est un participant ou envisage de participer à un autre essai clinique interventionnel, tout en prenant part à cette étude de phase II du VS-6766 en association avec le VS-

6063. La participation à un essai observationnel serait acceptable. 19. Patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à l'un des ingrédients inactifs (hydroxypropylméthylcellulose, mannitol, stéarate de magnésium) du produit expérimental. 20. Corticostéroïdes antérieurs comme traitement anticancéreux dans un délai minimum de 14 jours suivant la première réception des médicaments à l'étude. 21. Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, ne ferait pas du patient un bon candidat pour l'essai clinique.