Defactinib und VS-6766 zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Aderhautmelanom

Einschlusskriterien:

• Histologisch gesichertes metastasiertes Aderhautmelanom
• Voraussichtliche Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Messbare Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 basierend auf Spiral-Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT), alle radiologischen Untersuchungen müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung durchgeführt werden. Korrigiertes QT-Intervall (QTc) < 470 ms (berechnet nach der Fridericia-Korrekturformel, gemittelt über 3 Elektrokardiogramme [EKGs])
• Hämoglobin (Hb) >= 9,0 g/dL (durchgeführt innerhalb von zwei Wochen [Tag -14 bis Tag 1], bevor der Patient an der Studie teilnimmt)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (durchgeführt innerhalb von zwei Wochen [Tag -14 bis Tag 1], bevor der Patient an der Studie teilnimmt)
• Thrombozytenzahl >= 100 x 10^9/L (durchgeführt innerhalb von zwei Wochen [Tag -14 bis Tag 1], bevor der Patient an der Studie teilnimmt)
• Serumbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (durchgeführt innerhalb von zwei Wochen [Tag -14 bis Tag 1], bevor der Patient an der Studie teilnimmt)
• Albumin >= 3,0 mg/dL (durchgeführt innerhalb von zwei Wochen [Tag -14 bis Tag 1], bevor der Patient an der Studie teilnimmt)
• Kreatinphosphokinase (CPK) = < 2,5 x ULN (durchgeführt innerhalb von zwei Wochen [Tag -14 bis Tag 1], bevor der Patient an der Studie teilnimmt)
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5 x ULN, sofern nicht aufgrund eines Tumors erhöht, in diesem Fall sind bis zu 5 x ULN zulässig (durchgeführt innerhalb von zwei Wochen [Tag -14 bis Tag 1], bevor der Patient geht im Gerichtsverfahren)
• Berechnete Kreatinin-Clearance >= 45 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (durchgeführt innerhalb von zwei Wochen [Tag -14 bis Tag 1], bevor der Patient an der Studie teilnimmt)
• International Normalized Ratio (INR) = < 1,5 ohne Antikoagulation oder therapeutische Spiegel bei Vorhandensein einer Antikoagulation (durchgeführt innerhalb von zwei Wochen [Tag -14 bis Tag 1], bevor der Patient in die Studie aufgenommen wird)
• Partielle Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,5 x ULN ohne Antikoagulation oder therapeutische Werte mit Antikoagulation (durchgeführt innerhalb von zwei Wochen [Tag -14 bis Tag 1], bevor der Patient an der Studie teilnimmt)
• Patienten mit ausreichender Herzfunktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion >= 50 %) durch Echokardiographie oder Multigated Acquisition Scan (MUGA)-Scan
• Keine aktive Retinopathie oder retinaler Venenverschluss, bestätigt durch vollständige ophthalmologische Untersuchung in dem Auge, das nicht von Aderhautmelanom betroffen ist
• Angemessene Erholung von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen bis mindestens Grad 1 gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0. Ausnahmen sind Alopezie und periphere Neuropathie Grad =< 2. Patienten mit anderen Toxizitäten, die unter unterstützender Therapie stabil sind, können mit vorheriger Zustimmung des Sponsors teilnehmen
• Männer und Frauen ab 18 Jahren
• Frauen mit reproduktivem Potenzial und ihre männlichen Partner stimmen zu, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden (gemäß den Empfehlungen der Clinical Trial Facilitation Group [CFTG] während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments)
• Schriftliche (unterschriebene und datierte) Einverständniserklärung und Fähigkeit zur Zusammenarbeit bei der Behandlung und Nachsorge
• Fehlen jeglicher psychologischer, familiärer, soziologischer oder geografischer Umstände, die die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans potenziell beeinträchtigen könnten

Ausschlusskriterien:

1. Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen), endokrine Therapie, biologische Therapie, Immuntherapie oder Chemotherapie während der letzten vier Wochen (sechs Wochen für Nitrosoharnstoffe, Mitomycin-C) vor der Behandlung.
2. Anhaltende toxische Manifestationen früherer Behandlungen. Ausnahmen hiervon sind Alopezie oder bestimmte Grad-1-Toxizitäten, die nach Meinung des Prüfarztes und des DDU den Patienten nicht ausschließen sollten.

3. Bekannte unbehandelte oder aktive Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) (Progression oder Kortikosteroidbedarf zur symptomatischen Kontrolle). Patienten mit behandelten ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte sind geeignet, sofern sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

   • Es liegt eine auswertbare oder messbare Erkrankung außerhalb des ZNS vor.
   • Röntgenologischer Nachweis einer Besserung nach Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und kein Hinweis auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und der Beurteilung der Grunderkrankung für mindestens 28 Tage.
4. Gilbert-Syndrom, diagnostiziert mit erhöhtem indirektem (unkonjugiertem) Bilirubin (>1,2 mg/dl) bei mindestens zwei Gelegenheiten mit normalem direktem Bilirubin ohne Hämolyse oder strukturellen Leberschaden.
5. Fähigkeit, schwanger zu werden (oder bereits schwanger oder stillend). Diejenigen Patientinnen, die vor der Einschreibung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, zwei medizinisch zugelassene Formen der Empfängnisverhütung (orale, injizierte oder implantierte hormonelle Empfängnisverhütung und Kondom, Intrauterinpessar und Kondom, Diaphragma mit spermizidem Gel) zu verwenden und Kondom) ab dem Zeitpunkt der Zustimmung, während der Studie und für sechs Monate danach gelten als förderfähig.
6. Männliche Patienten mit Partnern im gebärfähigen Alter (es sei denn, sie stimmen zu, Maßnahmen zu ergreifen, um keine Kinder zu zeugen, indem sie während der Studie und für sechs Monate danach eine Form der medizinisch zugelassenen Empfängnisverhütung [Kondom plus Spermizid] verwenden). Männern mit schwangeren oder stillenden Partnern sollte geraten werden, eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondom plus spermizides Gel) anzuwenden, um eine Exposition gegenüber dem Fötus oder Neugeborenen zu vermeiden.
7. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Aufnahme in die Studie (ohne Platzierung eines Gefäßzugangs) oder kleinere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Aufnahme in die Studie, von der sich der Patient noch nicht erholt hat.
8. Behandlung mit Warfarin. Patienten, die wegen TVT/LE Warfarin erhalten, können auf niedermolekulares Heparin (LMWH) umgestellt werden.
9. Akute oder chronische Pankreatitis.
10. Aufgrund einer nicht-malignen systemischen Erkrankung, einschließlich einer aktiven unkontrollierten Infektion, besteht ein hohes medizinisches Risiko.
11. Bekanntermaßen serologisch positiv für Hepatitis B, Hepatitis C oder das humane Immundefizienzvirus (HIV).
12. Patienten, die aufgrund einer Gastrektomie oder einer aktiven entzündlichen Darmerkrankung nicht in der Lage sind, orale Medikamente zu schlucken, oder bei denen die gastrointestinale Absorption beeinträchtigt ist.
13. Vorgeschichte von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder Divertikulitis.
14. Patienten mit symptomatischer Cholelithiasis oder Cholezystitis in der Vorgeschichte innerhalb von sechs Monaten vor der Einschreibung.

15. Begleitende Augenerkrankungen des Auges, das nicht vom Aderhautmelanom betroffen ist:

    1. Patienten mit retinalem Venenverschluss (RVO) in der Vorgeschichte, prädisponierende Faktoren für RVO, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, unkontrollierter Diabetes
    2. Patienten mit Netzhautpathologie in der Anamnese oder Anzeichen einer sichtbaren Netzhautpathologie, die als Risikofaktor für RVO angesehen wird, Augeninnendruck > 21 mmHg, gemessen durch Tonometrie, oder andere signifikante Augenpathologien, wie z. B. anatomische Anomalien, die das Risiko für RVO erhöhen.
    3. Patienten mit einer Vorgeschichte von Hornhauterosion (Instabilität des Hornhautepithels), Hornhautdegeneration, aktiver oder rezidivierender Keratitis und anderen Formen schwerer entzündlicher Erkrankungen der Augenoberfläche.
16. Gleichzeitige kongestive Herzinsuffizienz, Vorgeschichte einer Herzerkrankung der Klasse III/IV (New York Heart Association [NYHA]), Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, instabile Arrhythmien, instabile Angina pectoris oder schwere obstruktive Lungenerkrankung.
17. Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis starken CYP3A4- und starken CYP2C9-Inhibitoren ausgesetzt waren. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Liste wie http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx zu konsultieren; medizinische Referenztexte wie die Physicians' Desk Reference können diese Informationen ebenfalls enthalten.
18. Ist ein Teilnehmer oder plant die Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie, während er an dieser Phase-II-Studie mit VS-6766 in Kombination mit VS-

6063. Die Teilnahme an einer Beobachtungsstudie wäre akzeptabel. 19. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der inaktiven Bestandteile (Hydroxypropylmethylcellulose, Mannit, Magnesiumstearat) des Prüfpräparats. 20. Vorherige Kortikosteroide als Krebstherapie innerhalb von mindestens 14 Tagen nach dem ersten Erhalt der Studienmedikamente. 21. Jeder andere Zustand, der den Patienten nach Meinung des Prüfarztes nicht zu einem guten Kandidaten für die klinische Studie machen würde.