Defactinib i VS-6766 do leczenia pacjentów z przerzutowym czerniakiem błony naczyniowej oka

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzony przerzutowy czerniak błony naczyniowej oka
• Przewidywana długość życia co najmniej 12 tygodni
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Choroba mierzalna zgodnie z Kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1 na podstawie spiralnej tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI), wszystkie badania radiologiczne muszą być wykonane w ciągu 28 dni przed rejestracją. Skorygowany odstęp QT (QTc) < 470 ms (obliczony według wzoru Fridericia, uśredniony z 3 elektrokardiogramów [EKG])
• Hemoglobina (Hb) >= 9,0 g/dl (wykonana w ciągu dwóch tygodni [od dnia -14 do dnia 1] przed przystąpieniem pacjenta do badania)
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (wykonana w ciągu dwóch tygodni [od dnia -14 do dnia 1] przed przystąpieniem pacjenta do badania)
• Liczba płytek krwi >= 100 x 10^9/L (wykonana w ciągu dwóch tygodni [od dnia -14 do dnia 1] przed przystąpieniem pacjenta do badania)
• Stężenie bilirubiny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) (wykonane w ciągu dwóch tygodni [od dnia -14 do dnia 1] przed przystąpieniem pacjenta do badania)
• Albumina >= 3,0 mg/dl (wykonane w ciągu dwóch tygodni [od dnia -14 do dnia 1] przed przystąpieniem pacjenta do badania)
• Fosfokinaza kreatynowa (CPK) =< 2,5 x GGN (wykonana w ciągu dwóch tygodni [od dnia -14 do dnia 1] przed przystąpieniem pacjenta do badania)
• Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i/lub aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 2,5 x GGN, o ile nie jest podwyższona z powodu guza, w którym to przypadku dopuszczalne jest zwiększenie do 5 x GGN (wykonane w ciągu dwóch tygodni [od dnia -14 do dnia 1] przed wyjazdem pacjenta na rozprawie)
• Klirens kreatyniny obliczony >= 45 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta (wykonany w ciągu dwóch tygodni [od dnia -14 do dnia 1] przed przystąpieniem pacjenta do badania)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 1,5 w przypadku braku leków przeciwzakrzepowych lub poziomów terapeutycznych w obecności leków przeciwzakrzepowych (wykonane w ciągu dwóch tygodni [od dnia -14 do dnia 1] przed przystąpieniem pacjenta do badania)
• Czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) =< 1,5 x GGN przy braku leków przeciwzakrzepowych lub poziomów terapeutycznych w obecności leków przeciwzakrzepowych (wykonywane w ciągu dwóch tygodni [od dnia -14 do dnia 1] przed przystąpieniem pacjenta do badania)
• Pacjenci z prawidłową czynnością serca (frakcja wyrzutowa lewej komory >= 50%) w badaniu echokardiograficznym lub skanowaniu wielobramkowym (MUGA)
• Brak czynnej retinopatii lub niedrożności żyły siatkówki potwierdzonej pełnym badaniem okulistycznym w oku niezmienionym czerniakiem błony naczyniowej oka
• Odpowiednie wyleczenie z toksyczności związanej z wcześniejszym leczeniem do co najmniej stopnia 1 według Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 5.0. Wyjątki obejmują łysienie i neuropatię obwodową stopnia =< 2. Osoby z innymi toksycznościami, które są stabilne po leczeniu wspomagającym, mogą zostać dopuszczone do udziału za uprzednią zgodą sponsora
• Mężczyźni i kobiety w wieku 18 lat lub starsi
• Kobiety z potencjałem rozrodczym i ich partnerzy zgadzają się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (zgodnie z zaleceniami Grupy Facylitacji Badań Klinicznych [CFTG] w trakcie badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku)
• Pisemna (podpisana i opatrzona datą) świadoma zgoda i zdolność do współpracy przy leczeniu i obserwacji
• Brak jakichkolwiek warunków psychologicznych, rodzinnych, socjologicznych lub geograficznych potencjalnie utrudniających przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji

Kryteria wyłączenia:

1. Radioterapia (z wyjątkiem przyczyn paliatywnych), hormonoterapia, terapia biologiczna, immunoterapia lub chemioterapia w ciągu ostatnich czterech tygodni (sześć tygodni dla nitrozomoczników, mitomycyny-C) przed leczeniem.
2. Trwające toksyczne objawy poprzednich zabiegów. Wyjątkiem są łysienie lub pewne toksyczności stopnia 1., które w opinii badacza i DDU nie powinny wykluczać pacjenta.

3. Znane nieleczone lub czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (postępujące lub wymagające kortykosteroidów w celu opanowania objawów). Pacjenci z historią leczonych przerzutów do OUN kwalifikują się, pod warunkiem, że spełniają wszystkie poniższe kryteria:

   • Występuje dająca się ocenić lub zmierzyć choroba poza OUN.
   • Radiograficzne wykazanie poprawy po zakończeniu terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy i brak oznak tymczasowej progresji między zakończeniem terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy a wyjściową oceną choroby przez co najmniej 28 dni.
4. Zespół Gilberta z rozpoznaniem podwyższonego stężenia bilirubiny pośredniej (nieskoniugowanej) (>1,2 mg/dl) co najmniej dwukrotnie przy prawidłowym stężeniu bilirubiny bezpośredniej przy braku hemolizy lub strukturalnego uszkodzenia wątroby.
5. Zdolność do zajścia w ciążę (lub już w ciąży lub w okresie laktacji). Jednak te pacjentki, które przed włączeniem do badania mają ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu i zgadzają się na stosowanie dwóch zatwierdzonych medycznie form antykoncepcji (antykoncepcja doustna, wstrzykiwana lub wszczepiona hormonalna antykoncepcja i prezerwatywa, mają wkładkę wewnątrzmaciczną i prezerwatywę, diafragmę z żelem plemnikobójczym i prezerwatywa) od chwili wyrażenia zgody, w trakcie badania i przez sześć miesięcy po jego zakończeniu są uważane za kwalifikujące się.
6. Pacjenci płci męskiej, których partnerzy mogą zajść w ciążę (chyba że zgodzą się na podjęcie środków zapobiegających spłodzeniu dzieci poprzez stosowanie jednej z medycznie zatwierdzonych form antykoncepcji [prezerwatywy i środka plemnikobójczego] podczas badania i przez sześć miesięcy po jego zakończeniu). Mężczyznom, których partnerki są w ciąży lub karmią piersią, należy zalecić stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji (na przykład prezerwatywy i żelu plemnikobójczego), aby zapobiec narażeniu płodu lub noworodka.
7. Duży zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania (z wyłączeniem założenia dostępu naczyniowego) lub drobny zabieg w ciągu 2 tygodni od włączenia do badania, po którym pacjent jeszcze nie wyzdrowiał.
8. Leczenie warfaryną. Pacjenci przyjmujący warfarynę z powodu DVT/PE mogą przejść na heparynę drobnocząsteczkową (LMWH).
9. Ostre lub przewlekłe zapalenie trzustki.
10. Wysokie ryzyko medyczne z powodu niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej, w tym aktywnej niekontrolowanej infekcji.
11. Wiadomo, że jest serologicznie dodatni w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B, wirusowego zapalenia wątroby typu C lub ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
12. Pacjenci z niezdolnością do połykania doustnych leków lub upośledzonym wchłanianiem z przewodu pokarmowego z powodu resekcji żołądka lub czynnej choroby zapalnej jelit.
13. Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub zapalenia uchyłków.
14. Pacjenci z objawową kamicą żółciową lub zapaleniem pęcherzyka żółciowego w wywiadzie w ciągu sześciu miesięcy przed włączeniem.

15. Jednoczesne zaburzenia oka w oku niezwiązane z czerniakiem błony naczyniowej oka:

    1. Pacjenci z zakrzepem żyły siatkówki (RVO) w wywiadzie, czynnikami predysponującymi do RVO, w tym niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, niekontrolowaną cukrzycą
    2. Pacjenci z historią patologii siatkówki lub objawami widocznej patologii siatkówki uważanej za czynnik ryzyka RVO, z ciśnieniem wewnątrzgałkowym > 21 mm Hg mierzonym za pomocą tonometrii lub innymi istotnymi patologiami oka, takimi jak nieprawidłowości anatomiczne, które zwiększają ryzyko RVO.
    3. Pacjenci z erozją rogówki (niestabilność nabłonka rogówki), zwyrodnieniem rogówki, czynnym lub nawracającym zapaleniem rogówki i innymi postaciami ciężkich stanów zapalnych powierzchni oka w wywiadzie.
16. Współistniejąca zastoinowa niewydolność serca, wcześniejsza choroba serca klasy III/IV (New York Heart Association [NYHA]), zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilne zaburzenia rytmu serca, niestabilna dusznica bolesna lub ciężka obturacyjna choroba płuc.
17. Pacjenci narażeni na silne inhibitory CYP3A4 i silne inhibitory CYP2C9 w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki. Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest, aby regularnie sprawdzać często aktualizowaną listę, taką jak http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medyczne teksty referencyjne, takie jak Physicians' Desk Reference, mogą również zawierać te informacje.
18. Czy uczestniczy lub planuje wziąć udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym biorąc udział w tym badaniu fazy II VS-6766 w połączeniu z VS-

6063. Dopuszczalny byłby udział w badaniu obserwacyjnym. 19. Pacjenci z nadwrażliwością na którykolwiek ze składników nieaktywnych (hydroksypropylometyloceluloza, mannitol, stearynian magnezu) badanego produktu w wywiadzie. 20. Wcześniejsze stosowanie kortykosteroidów jako terapii przeciwnowotworowej w ciągu co najmniej 14 dni od pierwszego otrzymania badanych leków. 21. Każdy inny stan, który zdaniem Badacza nie czyni pacjenta dobrym kandydatem do badania klinicznego.