Defactinib 和 VS-6766 用于治疗转移性葡萄膜黑色素瘤患者

纳入标准：

• 组织学证实的转移性葡萄膜黑色素瘤
• 预计预期寿命至少 12 周
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1
• 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 基于螺旋计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 扫描的可测量疾病，所有放射学研究必须在注册前 28 天内进行。 校正后的 QT 间期 (QTc) < 470 毫秒（根据 Fridericia 校正公式计算，取 3 个心电图 [ECG] 的平均值）
• 血红蛋白 (Hb) >= 9.0 g/dL（在患者进行试验前的两周内 [第 -14 天至第 1 天] 进行）
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 x 10^9/L（在患者参加试验前两周内 [第 -14 天至第 1 天] 进行）
• 血小板计数 >= 100 x 10^9/L（在患者进行试验前的两周内 [第 -14 天至第 1 天] 进行）
• 血清胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)（在患者进行试验前两周内 [第 -14 天至第 1 天] 进行）
• 白蛋白 >= 3.0 mg/dL（在患者进行试验前的两周内 [第 -14 天至第 1 天] 进行）
• 肌酸磷酸激酶 (CPK) =< 2.5 x ULN（在患者进行试验前的两周内 [第 -14 天至第 1 天] 进行）
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和/或天冬氨酸转氨酶 (AST) =< 2.5 x ULN 除非由于肿瘤而升高，在这种情况下允许高达 5 x ULN（在患者去医院前两周内 [第 -14 天至第 1 天] 进行）在审判中）
• 通过 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率 >= 45 mL/min（在患者进行试验前的两周内 [第 -14 天至第 1 天] 进行）
• 国际标准化比值 (INR) =< 1.5 在没有抗凝治疗的情况下或在存在抗凝治疗的情况下达到治疗水平（在患者进行试验前的两周内 [第 -14 天至第 1 天] 进行）
• 部分凝血活酶时间 (PTT) =< 1.5 x ULN 在没有抗凝治疗的情况下或在抗凝治疗存在的情况下达到治疗水平（在患者进行试验前两周内 [第 -14 天至第 1 天] 进行）
• 通过超声心动图或多门采集扫描 (MUGA) 扫描具有足够心脏功能（左心室射血分数 >= 50%）的患者
• 在未受葡萄膜黑色素瘤影响的眼睛中，通过全面眼科检查证实没有活动性视网膜病变或视网膜静脉阻塞
• 根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 5.0 版，从与先前治疗相关的毒性中充分恢复至至少 1 级。 例外情况包括脱发和周围神经病变等级 =< 2。在申办方事先批准的情况下，可以允许具有其他毒性且在支持疗法中稳定的受试者参加
• 18 岁或以上的男性和女性
• 具有生殖潜力的女性及其男性伴侣同意使用高效的避孕方法（根据临床试验促进组 [CFTG] 在试验期间和最后一次研究药物给药后 3 个月的建议）
• 书面（签名并注明日期）知情同意书并能够配合治疗和随访
• 不存在任何可能妨碍遵守研究方案和后续计划的心理、家庭、社会学或地理条件

排除标准：

1. 治疗前4周（亚硝基脲、丝裂霉素-C为6周）接受过放疗（姑息治疗除外）、内分泌治疗、生物治疗、免疫治疗或化疗。
2. 先前治疗的持续毒性表现。 例外情况是脱发或某些 1 级毒性，研究者和 DDU 认为不应将患者排除在外。

3. 已知未经治疗或活跃的中枢神经系统 (CNS) 转移（进展或需要皮质类固醇来控制症状）。 具有接受过治疗的 CNS 转移病史的患者符合以下所有条件：

   • 存在 CNS 以外的可评估或可测量的疾病。
   • 放射学证明在完成 CNS 导向治疗后有所改善，并且在完成 CNS 导向治疗和基线疾病评估之间至少 28 天没有中间进展的证据。
4. 在没有溶血或结构性肝损伤的情况下，吉尔伯特综合征被诊断为间接（未结合）胆红素升高（>1.2 mg/dl）至少两次，而直接胆红素正常。
5. 有能力怀孕（或已经怀孕或正在哺乳）。 但是，那些在入组前血清或尿液妊娠试验阴性并同意使用两种医学上批准的避孕方式（口服、注射或植入激素避孕药和避孕套，有宫内节育器和避孕套，带有杀精凝胶的隔膜）的女性患者和避孕套）从同意之时起，在试验期间和之后的六个月内被认为是合格的。
6. 有生育潜力伴侣的男性患者（除非他们同意采取措施，在试验期间和之后的六个月内使用一种医学上批准的避孕方法 [避孕套加杀精子剂] 不生育孩子）。 应建议有怀孕或哺乳期伴侣的男性使用屏障避孕法（例如，避孕套加杀精子凝胶）以防止暴露于胎儿或新生儿。
7. 进入研究前 4 周内的大手术（不包括血管通路的放置），或进入研究后 2 周内且患者尚未康复的小手术。
8. 用华法林治疗。 因 DVT/PE 使用华法林的患者可以转为使用低分子肝素 (LMWH)。
9. 急性或慢性胰腺炎。
10. 由于非恶性全身性疾病（包括活动性不受控制的感染）而处于高医疗风险中。
11. 已知乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清学阳性。
12. 由于胃切除术或活动性炎症性肠病而无法吞咽口服药物或胃肠道吸收受损的患者。
13. 腹瘘、胃肠穿孔或憩室炎病史。
14. 入组前六个月内有症状性胆石症或胆囊炎病史的患者。

15. 不受葡萄膜黑色素瘤影响的并发眼部疾病：

    1. 有视网膜静脉阻塞（RVO）病史的患者，RVO的易感因素，包括未控制的高血压、未控制的糖尿病
    2. 有视网膜病变史或可见视网膜病变证据的患者，这些病变被认为是 RVO 的危险因素，通过眼压计测量的眼内压 > 21 mm Hg，或其他重要的眼部病变，例如增加 RVO 风险的解剖异常。
    3. 有角膜糜烂（角膜上皮不稳定）、角膜变性、活动性或复发性角膜炎以及其他形式的严重眼表炎症病史的患者。
16. 并发充血性心力衰竭、既往有 III/IV 级心脏病史（纽约心脏协会 [NYHA]）、最近 6 个月内发生心肌梗塞、不稳定心律失常、不稳定心绞痛或严重阻塞性肺病。
17. 首次给药前 7 天内暴露于强 CYP3A4 和强 CYP2C9 抑制剂的患者。 由于这些药物的列表不断变化，因此定期查阅经常更新的列表非常重要，例如 http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx；诸如 Physicians' Desk Reference 之类的医学参考文本也可能提供此信息。
18. 参加或计划参加另一项介入性临床试验，同时参加 VS-6766 联合 VS- 的 II 期研究

6063。 参加观察性试验是可以接受的。 19. 对研究产品的任何非活性成分（羟丙基甲基纤维素、甘露醇、硬脂酸镁）有过敏史的患者。 20. 在首次接受研究药物后至少 14 天内使用过皮质类固醇作为抗癌疗法。 21. 研究者认为不会使患者成为临床试验良好候选人的任何其他情况。