Defactinib og VS-6766 til behandling af patienter med metastatisk uveal melanom

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet metastatisk uveal melanom
• Forventet forventet levetid på mindst 12 uger
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
• Målbar sygdom i henhold til Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 baseret på spiralcomputertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) scanning, skal alle radiologiundersøgelser udføres inden for 28 dage før registrering. Korrigeret QT-interval (QTc) < 470 ms (som beregnet ved Fridericia-korrektionsformlen, gennemsnit over 3 elektrokardiogrammer [EKG'er])
• Hæmoglobin (Hb) >= 9,0 g/dL (udført inden for to uger [dag -14 til dag 1], før patienten går i forsøget)
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (udført inden for to uger [dag -14 til dag 1], før patienten går i forsøget)
• Blodpladetal >= 100 x 10^9/L (udført inden for to uger [dag -14 til dag 1], før patienten går i forsøget)
• Serumbilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (udført inden for to uger [dag -14 til dag 1], før patienten går i forsøget)
• Albumin >= 3,0 mg/dL (udført inden for to uger [dag -14 til dag 1], før patienten går i forsøget)
• Kreatinfosfokinase (CPK) =< 2,5 x ULN (udført inden for to uger [dag -14 til dag 1], før patienten går i forsøget)
• Alaninaminotransferase (ALT) og/eller aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN, medmindre den er forhøjet på grund af tumor, i hvilket tilfælde op til 5 x ULN er tilladt (udføres inden for to uger [dag -14 til dag 1], før patienten går i retssagen)
• Beregnet kreatininclearance >= 45 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (udført inden for to uger [dag -14 til dag 1], før patienten går i forsøget)
• International normalized ratio (INR) =< 1,5 i fravær af antikoagulering eller terapeutiske niveauer ved tilstedeværelse af antikoagulering (udført inden for to uger [dag -14 til dag 1], før patienten går i forsøget)
• Partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN i fravær af antikoagulering eller terapeutiske niveauer ved tilstedeværelse af antikoagulering (udført inden for to uger [dag -14 til dag 1], før patienten går i forsøget)
• Patienter med tilstrækkelig hjertefunktion (venstre ventrikulær ejektionsfraktion >= 50%) ved ekkokardiografi eller multigated acquisition scan (MUGA) scanning
• Ingen aktiv retinopati eller retinal veneokklusion bekræftet ved fuld oftalmologisk undersøgelse i øjet upåvirket af uveal melanom
• Tilstrækkelig genopretning fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger til mindst grad 1 ifølge Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0. Undtagelser omfatter alopeci og perifer neuropati grad =< 2. Forsøgspersoner med andre toksiciteter, som er stabile på understøttende terapi, kan få lov til at deltage med forudgående godkendelse af sponsoren
• Mænd og kvinder i alderen 18 år eller derover
• Kvinder med reproduktionspotentiale og deres mandlige partnere er enige om at bruge en meget effektiv præventionsmetode (i henhold til anbefalinger fra Clinical Trial Facilitation Group [CFTG] under forsøget og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet)
• Skriftligt (underskrevet og dateret) informeret samtykke og være i stand til at samarbejde om behandling og opfølgning
• Fravær af nogen psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen

Ekskluderingskriterier:

1. Strålebehandling (undtagen af ​​palliative årsager), endokrin terapi, biologisk terapi, immunterapi eller kemoterapi i de foregående fire uger (seks uger for nitrosoureas, Mitomycin-C) før behandling.
2. Løbende toksiske manifestationer af tidligere behandlinger. Undtagelser herfra er alopeci eller visse grad 1 toksiciteter, som efter Investigator og DDU's opfattelse ikke bør udelukke patienten.

3. Kendte ubehandlede eller aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) (fremskridt eller kræver kortikosteroider til symptomatisk kontrol). Patienter med en historie med behandlede CNS-metastaser er kvalificerede, forudsat at de opfylder alle følgende kriterier:

   • Evaluerbar eller målbar sygdom uden for CNS er til stede.
   • Radiografisk demonstration af forbedring efter afslutning af CNS-styret behandling og ingen tegn på midlertidig progression mellem afslutningen af ​​CNS-rettet behandling og baseline-sygdomsvurderingen i mindst 28 dage.
4. Gilbert syndrom diagnosticeret med forhøjet indirekte (ukonjugeret) bilirubin (>1,2 mg/dl) mindst to gange med normalt direkte bilirubin i fravær af hæmolyse eller strukturel leverskade.
5. Evne til at blive gravid (eller allerede gravid eller ammende). Men de kvindelige patienter, som har en negativ serum- eller uringraviditetstest før tilmelding og accepterer at bruge to medicinsk godkendte former for prævention (oral, injiceret eller implanteret hormonprævention og kondom, har en intrauterin enhed og kondom, mellemgulv med sæddræbende gel og kondom) fra tidspunktet for samtykke, under forsøget og i seks måneder derefter anses for at være berettiget.
6. Mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder (medmindre de accepterer at træffe foranstaltninger for ikke at blive far til børn ved at bruge én form for medicinsk godkendt prævention [kondom plus sæddræbende middel] under forsøget og i seks måneder efter). Mænd med gravide eller ammende partnere bør rådes til at bruge barrieremetodeprævention (f.eks. kondom plus sæddræbende gel) for at forhindre eksponering for fosteret eller det nyfødte barn.
7. Større operation inden for 4 uger før indtræden i undersøgelsen (eksklusive placering af vaskulær adgang), eller mindre operation inden for 2 uger efter indtræden i undersøgelsen, og som patienten endnu ikke er kommet sig fra.
8. Behandling med warfarin. Patienter på warfarin for DVT/PE kan konverteres til lavmolekylært heparin (LMWH).
9. Akut eller kronisk pancreatitis.
10. Med høj medicinsk risiko på grund af ikke-malign systemisk sygdom, herunder aktiv ukontrolleret infektion.
11. Kendt for at være serologisk positiv for hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV).
12. Patienter med manglende evne til at sluge oral medicin eller nedsat gastrointestinal absorption på grund af gastrektomi eller aktiv inflammatorisk tarmsygdom.
13. Anamnese med abdominal fistel, mave-tarm perforation eller divertikulitis.
14. Patienter med anamnese med symptomatisk kolelithiasis eller cholecystitis inden for seks måneder før indskrivning.

15. Samtidige øjenlidelser i øjet upåvirket af uveal melanom:

    1. Patienter med anamnese med retinal veneokklusion (RVO), prædisponerende faktorer for RVO, herunder ukontrolleret hypertension, ukontrolleret diabetes
    2. Patienter med anamnese med retinal patologi eller tegn på synlig retinal patologi, der anses for at være en risikofaktor for RVO, intraokulært tryk > 21 mm Hg målt ved tonometri eller anden signifikant øjenpatologi, såsom anatomiske abnormiteter, der øger risikoen for RVO.
    3. Patienter med en historie med hornhindeerosion (ustabilitet af hornhindeepitel), hornhindedegeneration, aktiv eller tilbagevendende keratitis og andre former for alvorlige okulære overfladebetændelsestilstande.
16. Samtidig kongestiv hjertesvigt, tidligere klasse III/IV hjertesygdom (New York Heart Association [NYHA]), myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder, ustabile arytmier, ustabil angina eller svær obstruktiv lungesygdom.
17. Patienter udsat for stærke CYP3A4- og stærke CYP2C9-hæmmere inden for 7 dage før den første dosis. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret liste såsom http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medicinske referencetekster såsom Lægernes skrivebordsreference kan også give disse oplysninger.
18. Er en deltager eller planlægger at deltage i et andet interventionelt klinisk forsøg, mens du deltager i dette fase II studie af VS-6766 i kombination med VS-

6063. Deltagelse i et observationsforsøg vil være acceptabelt. 19. Patienter med en historie med overfølsomhed over for nogen af ​​de inaktive ingredienser (hydroxypropylmethylcellulose, mannitol, magnesiumstearat) i forsøgsproduktet. 20. Tidligere kortikosteroider som anti-cancerterapi inden for minimum 14 dage efter første modtagelse af undersøgelsesmedicin. 21. Enhver anden tilstand, som efter investigators mening ikke ville gøre patienten til en god kandidat til det kliniske forsøg.