Defactinib y VS-6766 para el tratamiento de pacientes con melanoma uveal metastásico

Criterios de inclusión:

• Melanoma uveal metastásico confirmado histológicamente
• Esperanza de vida prevista de al menos 12 semanas
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
• Enfermedad medible de acuerdo con los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 basados ​​en tomografía computarizada (TC) espiral o resonancia magnética nuclear (RMN), todos los estudios de radiología deben realizarse dentro de los 28 días anteriores al registro. Intervalo QT corregido (QTc) < 470 ms (calculado mediante la fórmula de corrección de Fridericia, promediado sobre 3 electrocardiogramas [ECG])
• Hemoglobina (Hb) >= 9,0 g/dL (realizado dentro de las dos semanas [día -14 al día 1] antes de que el paciente participe en el ensayo)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L (realizado dentro de las dos semanas [del día -14 al día 1] antes de que el paciente participe en el ensayo)
• Recuento de plaquetas >= 100 x 10^9/L (realizado dentro de las dos semanas [del día -14 al día 1] antes de que el paciente participe en el ensayo)
• Bilirrubina sérica = < 1,5 x límite superior normal (LSN) (realizado dentro de las dos semanas [día -14 al día 1] antes de que el paciente participe en el ensayo)
• Albúmina >= 3,0 mg/dL (realizado dentro de las dos semanas [día -14 al día 1] antes de que el paciente participe en el ensayo)
• Creatina fosfoquinasa (CPK) = < 2,5 x ULN (realizado dentro de las dos semanas [día -14 al día 1] antes de que el paciente participe en el ensayo)
• Alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 x ULN a menos que aumente debido a un tumor, en cuyo caso se permite hasta 5 x ULN (realizado dentro de las dos semanas [día -14 a día 1] antes de que el paciente vaya en el juicio)
• Aclaramiento de creatinina calculado >= 45 ml/min por la fórmula de Cockcroft-Gault (realizado dentro de las dos semanas [día -14 al día 1] antes de que el paciente participe en el ensayo)
• Razón internacional normalizada (INR) = < 1,5 en ausencia de anticoagulación o niveles terapéuticos en presencia de anticoagulación (realizado dentro de las dos semanas [día -14 a día 1] antes de que el paciente ingrese al ensayo)
• Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x ULN en ausencia de anticoagulación o niveles terapéuticos en presencia de anticoagulación (realizado dentro de las dos semanas [día -14 a día 1] antes de que el paciente ingrese al ensayo)
• Pacientes con función cardíaca adecuada (fracción de eyección del ventrículo izquierdo >= 50%) por ecocardiografía o escaneo de adquisición multigated (MUGA)
• Sin retinopatía activa u oclusión de la vena retiniana confirmada por examen oftalmológico completo en el ojo no afectado por melanoma uveal
• Recuperación adecuada de toxicidades relacionadas con tratamientos previos al menos de grado 1 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión 5.0. Las excepciones incluyen alopecia y neuropatía periférica de grado =< 2. Los sujetos con otras toxicidades que son estables con terapia de apoyo pueden participar con la aprobación previa del patrocinador.
• Hombres y mujeres mayores de 18 años
• Las mujeres con potencial reproductivo y sus parejas masculinas aceptan usar un método anticonceptivo altamente eficaz (según las recomendaciones del Clinical Trial Facilitation Group [CFTG] durante el ensayo y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio)
• Consentimiento informado por escrito (firmado y fechado) y ser capaz de cooperar con el tratamiento y seguimiento
• Ausencia de cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo de estudio y calendario de seguimiento

Criterio de exclusión:

1. Radioterapia (excepto por razones paliativas), terapia endocrina, terapia biológica, inmunoterapia o quimioterapia durante las cuatro semanas previas (seis semanas para nitrosoureas, Mitomicina-C) antes del tratamiento.
2. Manifestaciones tóxicas en curso de tratamientos previos. Las excepciones a esto son la alopecia o ciertas toxicidades de Grado 1, que en opinión del Investigador y la DDU no deben excluir al paciente.

3. Metástasis conocidas no tratadas o activas del sistema nervioso central (SNC) (que progresan o requieren corticosteroides para el control sintomático). Los pacientes con antecedentes de metástasis del SNC tratadas son elegibles, siempre que cumplan con todos los siguientes criterios:

   • Está presente una enfermedad evaluable o medible fuera del SNC.
   • Demostración radiográfica de mejoría al finalizar la terapia dirigida al SNC y sin evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y la evaluación inicial de la enfermedad durante al menos 28 días.
4. Síndrome de Gilbert diagnosticado con bilirrubina indirecta (no conjugada) elevada (>1,2 mg/dl) al menos en dos ocasiones con bilirrubina directa normal en ausencia de hemólisis o daño hepático estructural.
5. Capacidad de quedar embarazada (o ya embarazada o lactando). Sin embargo, aquellas pacientes que tengan una prueba de embarazo en suero u orina negativa antes de la inscripción y acepten usar dos formas de anticoncepción aprobadas médicamente (anticoncepción hormonal oral, inyectada o implantada y condón, tienen un dispositivo intrauterino y condón, diafragma con gel espermicida y preservativo) desde el momento del consentimiento, durante el ensayo y durante los seis meses posteriores se consideran elegibles.
6. Pacientes masculinos con parejas en edad fértil (a menos que acepten tomar medidas para no engendrar hijos mediante el uso de una forma de anticoncepción médicamente aprobada [preservativo más espermicida] durante el ensayo y durante los seis meses posteriores). Se debe recomendar a los hombres con parejas embarazadas o lactantes que utilicen un método anticonceptivo de barrera (por ejemplo, preservativo más gel espermicida) para evitar la exposición del feto o del recién nacido.
7. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas al ingreso al estudio (excluyendo la colocación de un acceso vascular), o cirugía menor dentro de las 2 semanas posteriores al ingreso al estudio y de la cual el paciente aún no se ha recuperado.
8. Tratamiento con warfarina. Los pacientes que toman warfarina para la TVP/PE pueden convertirse a heparina de bajo peso molecular (HBPM).
9. Pancreatitis aguda o crónica.
10. En alto riesgo médico debido a una enfermedad sistémica no maligna, incluida una infección activa no controlada.
11. Se sabe que es serológicamente positivo para la hepatitis B, la hepatitis C o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
12. Pacientes con incapacidad para tragar medicamentos orales o alteración de la absorción gastrointestinal debido a gastrectomía o enfermedad inflamatoria intestinal activa.
13. Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o diverticulitis.
14. Pacientes con antecedentes de colelitiasis o colecistitis sintomática dentro de los seis meses anteriores a la inscripción.

15. Trastornos oculares concurrentes en el ojo no afectado por melanoma uveal:

    1. Pacientes con antecedentes de oclusión de la vena retiniana (OVR), factores predisponentes para OVR, incluida hipertensión no controlada, diabetes no controlada
    2. Pacientes con antecedentes de patología retiniana o evidencia de patología retiniana visible que se considere un factor de riesgo de OVR, presión intraocular > 21 mm Hg medida por tonometría u otra patología ocular significativa, como anomalías anatómicas que aumentan el riesgo de OVR.
    3. Pacientes con antecedentes de erosión corneal (inestabilidad del epitelio corneal), degeneración corneal, queratitis activa o recurrente y otras formas de afecciones inflamatorias graves de la superficie ocular.
16. Insuficiencia cardíaca congestiva concurrente, antecedentes de enfermedad cardíaca de clase III/IV (Asociación del Corazón de Nueva York [NYHA]), infarto de miocardio en los últimos 6 meses, arritmias inestables, angina inestable o enfermedad pulmonar obstructiva grave.
17. Pacientes expuestos a inhibidores potentes de CYP3A4 y CYP2C9 en los 7 días anteriores a la primera dosis. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar periódicamente una lista actualizada con frecuencia, como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; los textos de referencia médica, como Physicians' Desk Reference, también pueden proporcionar esta información.
18. Es un participante o planea participar en otro ensayo clínico de intervención, mientras participa en este estudio de Fase II de VS-6766 en combinación con VS-

6063. La participación en un ensayo observacional sería aceptable. 19 Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de los ingredientes inactivos (hidroxipropilmetilcelulosa, manitol, estearato de magnesio) del producto en investigación. 20 Corticosteroides previos como terapia contra el cáncer dentro de un mínimo de 14 días de la primera recepción de los medicamentos del estudio. 21 Cualquier otra condición que, en opinión del Investigador, no convertiría al paciente en un buen candidato para el ensayo clínico.