Дефактиниб и VS-6766 для лечения пациентов с метастатической увеальной меланомой

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденная метастатическая увеальная меланома
• Прогнозируемая продолжительность жизни не менее 12 недель
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1 на основе спиральной компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ), все радиологические исследования должны быть выполнены в течение 28 дней до регистрации. Скорректированный интервал QT (QTc) < 470 мс (рассчитано по формуле коррекции Фридериции, усреднено по 3 электрокардиограммам [ЭКГ])
• Гемоглобин (Hb) >= 9,0 г/дл (выполняется в течение двух недель [от -14 дня до 1 дня] до начала исследования пациента)
• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10 ^ 9 / л (выполняется в течение двух недель [от -14 дня до 1 дня] до того, как пациент отправится на исследование)
• Количество тромбоцитов >= 100 x 10 ^ 9 / л (выполняется в течение двух недель [день -14 до дня 1] до того, как пациент пойдет на исследование)
• Билирубин сыворотки = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (выполняется в течение двух недель [от -14 дня до 1 дня] до того, как пациент отправится на исследование)
• Альбумин >= 3,0 мг/дл (выполняется в течение двух недель [от -14 дня до 1 дня] до того, как пациент начнет исследование)
• Креатинфосфокиназа (КФК) = < 2,5 x ВГН (выполняется в течение двух недель [от -14 дня до 1 дня] до того, как пациент отправится на исследование)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и/или аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 х ВГН, если не повышена из-за опухоли, в этом случае допустимо до 5 х ВГН (выполняется в течение двух недель [день-14 до дня 1] до того, как пациент на суде)
• Расчетный клиренс креатинина >= 45 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (выполняется в течение двух недель [от -14 дня до 1 дня] до начала исследования пациентом)
• Международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,5 при отсутствии антикоагулянтов или терапевтические уровни при наличии антикоагулянтов (выполняется в течение двух недель [от -14 дня до 1 дня] до того, как пациент пойдет на исследование)
• Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) = < 1,5 x ВГН при отсутствии антикоагулянтов или терапевтических уровней при наличии антикоагулянтов (выполняется в течение двух недель [от -14 дня до 1 дня] до того, как пациент начнет исследование)
• Пациенты с адекватной сердечной функцией (фракция выброса левого желудочка >= 50%) по данным эхокардиографии или многоканального сканирования (MUGA)
• Отсутствие активной ретинопатии или окклюзии вен сетчатки, подтвержденных полным офтальмологическим исследованием глаза, не пораженного увеальной меланомой
• Адекватное восстановление после токсичности, связанной с предшествующим лечением, по крайней мере до степени 1 по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) версии 5.0. Исключения включают алопецию и периферическую невропатию степени = < 2. Субъекты с другими видами токсичности, которые стабильны на поддерживающей терапии, могут быть допущены к участию с предварительного одобрения спонсора.
• Мужчины и женщины в возрасте 18 лет и старше
• Женщины с репродуктивным потенциалом и их партнеры-мужчины соглашаются использовать высокоэффективный метод контрацепции (в соответствии с рекомендациями Группы содействия клиническим испытаниям [CFTG] во время испытания и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата)
• Письменное (подписанное и датированное) информированное согласие и способность сотрудничать с лечением и последующим наблюдением
• Отсутствие каких-либо психологических, семейных, социологических или географических условий, потенциально препятствующих соблюдению протокола исследования и графика наблюдения.

Критерий исключения:

1. Лучевая терапия (за исключением паллиативных причин), эндокринная терапия, биологическая терапия, иммунотерапия или химиотерапия в течение предшествующих четырех недель (шесть недель для нитрозомочевины, митомицина-С) перед лечением.
2. Продолжающиеся токсические проявления предыдущего лечения. Исключениями являются алопеция или некоторые виды токсичности 1 степени, которые, по мнению исследователя и DDU, не должны исключать пациента.

3. Известные нелеченные или активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) (прогрессирующие или требующие кортикостероидов для симптоматического контроля). Пациенты с метастазами в ЦНС в анамнезе имеют право на участие, если они соответствуют всем следующим критериям:

   • Присутствует поддающееся оценке или измерению заболевание за пределами ЦНС.
   • Рентгенологическая демонстрация улучшения после завершения терапии, направленной на ЦНС, и отсутствие признаков промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и исходной оценкой заболевания в течение как минимум 28 дней.
4. Синдром Жильбера диагностирован по повышенному уровню непрямого (неконъюгированного) билирубина (>1,2 мг/дл) по крайней мере в двух случаях при нормальном уровне прямого билирубина при отсутствии гемолиза или структурных повреждений печени.
5. Возможность забеременеть (или уже беременна, или кормит грудью). Тем не менее, те пациентки, которые имеют отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче перед включением в исследование и соглашаются использовать две одобренные с медицинской точки зрения формы контрацепции (оральные, инъекционные или имплантированные гормональные контрацептивы и презерватив, внутриматочную спираль и презерватив, диафрагму со спермицидным гелем и презерватив) с момента согласия, во время судебного разбирательства и в течение шести месяцев после него считаются правомочными.
6. Пациенты мужского пола с партнершами, способными к деторождению (если только они не согласятся принять меры, чтобы не стать отцом детей, используя одну из форм одобренной с медицинской точки зрения контрацепции [презерватив плюс спермицид] во время исследования и в течение шести месяцев после него). Мужчинам, имеющим беременных или кормящих партнеров, следует рекомендовать использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив со спермицидным гелем) для предотвращения контакта с плодом или новорожденным.
7. Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до включения в исследование (за исключением установки сосудистого доступа) или малое хирургическое вмешательство в течение 2 недель после включения в исследование, после которого пациент еще не оправился.
8. Лечение варфарином. Пациентов, принимающих варфарин по поводу ТГВ/ТЭЛА, можно перевести на низкомолекулярный гепарин (НМГ).
9. Острый или хронический панкреатит.
10. С высоким медицинским риском из-за незлокачественного системного заболевания, включая активную неконтролируемую инфекцию.
11. Известно, что они серологически положительны в отношении гепатита В, гепатита С или вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
12. Пациенты с неспособностью глотать пероральные препараты или с нарушением всасывания в желудочно-кишечном тракте из-за гастрэктомии или активного воспалительного заболевания кишечника.
13. Наличие в анамнезе абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта или дивертикулита.
14. Пациенты с симптоматической желчнокаменной болезнью или холециститом в анамнезе в течение шести месяцев до включения в исследование.

15. Сопутствующие глазные нарушения в глазу, не затронутом увеальной меланомой:

    1. Пациенты с окклюзией вен сетчатки (ОКВ) в анамнезе, предрасполагающими факторами для ОВС, включая неконтролируемую артериальную гипертензию, неконтролируемый диабет.
    2. Пациенты с патологией сетчатки в анамнезе или признаками видимой патологии сетчатки, которая считается фактором риска ОВС, внутриглазное давление > 21 мм рт.
    3. Пациенты с эрозией роговицы (нестабильность эпителия роговицы), дегенерацией роговицы, активным или рецидивирующим кератитом и другими формами серьезных воспалительных состояний поверхности глаза в анамнезе.
16. Сопутствующая застойная сердечная недостаточность, наличие в анамнезе заболевания сердца III/IV класса (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов [NYHA]), инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, нестабильная аритмия, нестабильная стенокардия или тяжелая обструктивная болезнь легких.
17. Пациенты, подвергшиеся воздействию сильных ингибиторов CYP3A4 и сильных ингибиторов CYP2C9 в течение 7 дней до первой дозы. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому списку, такому как http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; медицинские справочные тексты, такие как настольный справочник врачей, также могут содержать эту информацию.
18. Является участником или планирует участвовать в другом интервенционном клиническом исследовании, принимая участие в этом исследовании фазы II VS-6766 в сочетании с VS-

6063. Участие в обсервационном испытании было бы приемлемым. 19. Пациенты с повышенной чувствительностью к любому из неактивных ингредиентов (гидроксипропилметилцеллюлоза, маннит, стеарат магния) исследуемого продукта в анамнезе. 20. Предшествующие кортикостероиды в качестве противораковой терапии в течение как минимум 14 дней после первого приема исследуемых препаратов. 21. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, не делает пациента подходящим кандидатом для клинического испытания.