Defactinibe e VS-6766 para o tratamento de pacientes com melanoma uveal metastático

Critério de inclusão:

• Melanoma uveal metastático confirmado histologicamente
• Expectativa de vida prevista de pelo menos 12 semanas
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 com base em tomografia computadorizada espiral (TC) ou ressonância magnética (MRI), todos os estudos radiológicos devem ser realizados dentro de 28 dias antes do registro. Intervalo QT corrigido (QTc) < 470 ms (conforme calculado pela fórmula de correção de Fridericia, média de 3 eletrocardiogramas [ECGs])
• Hemoglobina (Hb) >= 9,0 g/dL (realizado dentro de duas semanas [dia -14 ao dia 1] antes do paciente ir para o teste)
• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) >= 1,5 x 10^9/L (realizada dentro de duas semanas [dia -14 ao dia 1] antes do paciente entrar no estudo)
• Contagem de plaquetas >= 100 x 10^9/L (realizada dentro de duas semanas [dia -14 ao dia 1] antes do paciente ir para o teste)
• Bilirrubina sérica =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) (realizado dentro de duas semanas [dia -14 ao dia 1] antes do paciente entrar no estudo)
• Albumina >= 3,0 mg/dL (realizado dentro de duas semanas [dia -14 ao dia 1] antes do paciente entrar no estudo)
• Creatina fosfoquinase (CPK) =< 2,5 x LSN (realizado dentro de duas semanas [dia -14 ao dia 1] antes do paciente entrar no estudo)
• Alanina aminotransferase (ALT) e/ou aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5 x LSN, a menos que aumentado devido a tumor, caso em que até 5 x LSN é permitido (realizado dentro de duas semanas [dia -14 ao dia 1] antes do paciente ir no julgamento)
• Depuração de creatinina calculada >= 45 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (realizada dentro de duas semanas [dia -14 ao dia 1] antes do paciente ir para o teste)
• Razão normalizada internacional (INR) = < 1,5 na ausência de anticoagulação ou níveis terapêuticos na presença de anticoagulação (realizada dentro de duas semanas [dia -14 ao dia 1] antes do paciente entrar no estudo)
• Tempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x LSN na ausência de anticoagulação ou níveis terapêuticos na presença de anticoagulação (realizado dentro de duas semanas [dia -14 ao dia 1] antes do paciente entrar no estudo)
• Pacientes com função cardíaca adequada (fração de ejeção do ventrículo esquerdo >= 50%) por ecocardiografia ou varredura de aquisição múltipla (MUGA)
• Sem retinopatia ativa ou oclusão venosa retiniana confirmada por exame oftalmológico completo no olho não afetado por melanoma uveal
• Recuperação adequada de toxicidades relacionadas a tratamentos anteriores para pelo menos grau 1 pelo Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 5.0. As exceções incluem alopecia e grau de neuropatia periférica = < 2. Indivíduos com outras toxicidades estáveis ​​em terapia de suporte podem ser autorizados a participar com aprovação prévia do patrocinador
• Homens e mulheres com idade igual ou superior a 18 anos
• As mulheres com potencial reprodutivo e seus parceiros concordam em usar um método anticoncepcional altamente eficaz (de acordo com as recomendações do Clinical Trial Facilitation Group [CFTG] durante o estudo e por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo)
• Consentimento informado por escrito (assinado e datado) e ser capaz de cooperar com o tratamento e acompanhamento
• Ausência de qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento

Critério de exclusão:

1. Radioterapia (exceto por razões paliativas), terapia endócrina, terapia biológica, imunoterapia ou quimioterapia durante as quatro semanas anteriores (seis semanas para nitrosouréias, Mitomicina-C) antes do tratamento.
2. Manifestações tóxicas contínuas de tratamentos anteriores. Exceções a isso são alopecia ou certas toxicidades de Grau 1, que na opinião do Investigador e do DDU não devem excluir o paciente.

3. Metástases do sistema nervoso central (SNC) não tratadas ou ativas conhecidas (progredindo ou requerendo corticosteroides para controle sintomático). Pacientes com histórico de metástases do SNC tratadas são elegíveis, desde que atendam a todos os seguintes critérios:

   • Doença avaliável ou mensurável fora do SNC está presente.
   • Demonstração radiográfica de melhora após a conclusão da terapia dirigida ao SNC e nenhuma evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e a avaliação inicial da doença por pelo menos 28 dias.
4. Síndrome de Gilbert diagnosticada com bilirrubina indireta (não conjugada) elevada (>1,2 mg/dl) em pelo menos duas ocasiões com bilirrubina direta normal na ausência de hemólise ou dano hepático estrutural.
5. Capacidade de engravidar (ou já grávida ou lactante). No entanto, as pacientes do sexo feminino que têm um teste de gravidez de soro ou urina negativo antes da inscrição e concordam em usar duas formas de contracepção medicamente aprovadas (contracepção hormonal oral, injetável ou implantada e preservativo, têm um dispositivo intra-uterino e preservativo, diafragma com gel espermicida e preservativo) a partir do momento do consentimento, durante o teste e por seis meses depois são considerados elegíveis.
6. Pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar (a menos que concordem em tomar medidas para não gerar filhos usando uma forma de contracepção medicamente aprovada [preservativo mais espermicida] durante o estudo e por seis meses depois). Homens com parceiras grávidas ou lactantes devem ser aconselhados a usar método contraceptivo de barreira (por exemplo, preservativo mais gel espermicida) para evitar a exposição do feto ou recém-nascido.
7. Grande cirurgia dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo (excluindo a colocação de acesso vascular), ou pequena cirurgia dentro de 2 semanas da entrada no estudo e da qual o paciente ainda não se recuperou.
8. Tratamento com varfarina. Pacientes em uso de varfarina para TVP/EP podem ser convertidos para heparina de baixo peso molecular (HBPM).
9. Pancreatite aguda ou crônica.
10. Com alto risco médico devido a doença sistêmica não maligna, incluindo infecção ativa descontrolada.
11. Conhecido por ser sorologicamente positivo para hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV).
12. Pacientes com incapacidade de engolir medicamentos orais ou absorção gastrointestinal prejudicada devido a gastrectomia ou doença inflamatória intestinal ativa.
13. História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou diverticulite.
14. Pacientes com história de colelitíase sintomática ou colecistite seis meses antes da inscrição.

15. Distúrbios oculares concomitantes no olho não afetado por melanoma uveal:

    1. Pacientes com história de oclusão da veia retiniana (RVO), fatores predisponentes para RVO, incluindo hipertensão não controlada, diabetes não controlada
    2. Pacientes com histórico de patologia retiniana ou evidência de patologia retiniana visível considerada fator de risco para RVO, pressão intraocular > 21 mm Hg medida por tonometria ou outra patologia ocular significativa, como anormalidades anatômicas que aumentam o risco de RVO.
    3. Pacientes com histórico de erosão da córnea (instabilidade do epitélio da córnea), degeneração da córnea, ceratite ativa ou recorrente e outras formas de condições inflamatórias graves da superfície ocular.
16. Insuficiência cardíaca congestiva concomitante, história prévia de doença cardíaca classe III/IV (New York Heart Association [NYHA]), infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, arritmias instáveis, angina instável ou doença pulmonar obstrutiva grave.
17. Pacientes expostos a fortes inibidores de CYP3A4 e fortes CYP2C9 dentro de 7 dias antes da primeira dose. Como as listas desses agentes mudam constantemente, é importante consultar regularmente uma lista atualizada com frequência, como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; textos de referência médica, como o Physicians' Desk Reference, também podem fornecer essas informações.
18. É um participante ou planeja participar de outro ensaio clínico intervencionista, enquanto participa deste estudo de Fase II de VS-6766 em combinação com VS-

6063. A participação em um estudo observacional seria aceitável. 19. Pacientes com história de hipersensibilidade a qualquer um dos ingredientes inativos (hidroxipropilmetilcelulose, manitol, estearato de magnésio) do produto experimental. 20. Corticosteróides anteriores como terapia anticancerígena em um período mínimo de 14 dias após o primeiro recebimento dos medicamentos do estudo. 21. Qualquer outra condição que, na opinião do Investigador, não torne o paciente um bom candidato para o ensaio clínico.