Defactinib a VS-6766 pro léčbu pacientů s metastatickým uveálním melanomem

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený metastatický uveální melanom
• Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1 na základě skenování pomocí spirální počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI), všechny radiologické studie musí být provedeny do 28 dnů před registrací. Korigovaný QT interval (QTc) < 470 ms (podle výpočtu podle Fridericia korekčního vzorce, zprůměrovaného na 3 elektrokardiogramech [EKG])
• Hemoglobin (Hb) >= 9,0 g/dl (provedeno během dvou týdnů [den -14 až den 1] předtím, než pacient vstoupí do studie)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (prováděno během dvou týdnů [den -14 až den 1] předtím, než pacient vstoupí do studie)
• Počet krevních destiček >= 100 x 10^9/l (prováděno do dvou týdnů [den -14 až den 1] předtím, než pacient vstoupí do studie)
• Sérový bilirubin = < 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (prováděno během dvou týdnů [den -14 až den 1] předtím, než pacient vstoupí do studie)
• Albumin >= 3,0 mg/dl (prováděno během dvou týdnů [den -14 až den 1] předtím, než pacient vstoupí do studie)
• Kreatinfosfokináza (CPK) =< 2,5 x ULN (prováděno během dvou týdnů [den -14 až den 1] před tím, než pacient vstoupí do studie)
• Alaninaminotransferáza (ALT) a/nebo aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 x ULN, pokud není zvýšena kvůli nádoru, v takovém případě je přípustné až 5 x ULN (provedeno do dvou týdnů [den -14 až den 1] před odchodem pacienta u soudu)
• Vypočtená clearance kreatininu >= 45 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (provedeno během dvou týdnů [den -14 až den 1] předtím, než pacient vstoupí do studie)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) = < 1,5 v nepřítomnosti antikoagulace nebo terapeutických hladin v přítomnosti antikoagulace (prováděno během dvou týdnů [den -14 až den 1] předtím, než pacient vstoupí do studie)
• Parciální tromboplastinový čas (PTT) = < 1,5 x ULN v nepřítomnosti antikoagulace nebo terapeutických hladin v přítomnosti antikoagulace (prováděno během dvou týdnů [den -14 až den 1] předtím, než pacient vstoupí do studie)
• Pacienti s adekvátní srdeční funkcí (ejekční frakce levé komory >= 50 %) pomocí echokardiografie nebo multigovaného akvizičního skenu (MUGA)
• Žádná aktivní retinopatie nebo okluze retinální žíly potvrzené úplným oftalmologickým vyšetřením v oku nepostiženém uveálním melanomem
• Adekvátní zotavení z toxicit souvisejících s předchozí léčbou alespoň na stupeň 1 podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 5.0. Mezi výjimky patří alopecie a stupeň periferní neuropatie =< 2. Subjektům s jinými toxicitami, které jsou stabilní na podpůrné léčbě, může být povolena účast s předchozím souhlasem sponzora
• Muži a ženy ve věku 18 let a více
• Ženy s reprodukčním potenciálem a jejich mužští partneři souhlasí s používáním vysoce účinné metody antikoncepce (podle doporučení skupiny pro usnadnění klinického hodnocení [CFTG] během studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku)
• Písemný (podepsaný a datovaný) informovaný souhlas a schopnost spolupracovat s léčbou a sledováním
• Absence jakéhokoli psychologického, rodinného, ​​sociologického nebo geografického stavu, který by potenciálně bránil dodržování protokolu studie a plánu následných kontrol

Kritéria vyloučení:

1. Radioterapie (kromě paliativních důvodů), endokrinní terapie, biologická terapie, imunoterapie nebo chemoterapie během předchozích čtyř týdnů (šesti týdnů u nitrosomočovin, Mitomycin-C) před léčbou.
2. Přetrvávající toxické projevy předchozí léčby. Výjimkou je alopecie nebo určitá toxicita 1. stupně, která by podle názoru zkoušejícího a DDU neměla pacienta vyloučit.

3. Známé neléčené nebo aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) (progredující nebo vyžadující kortikosteroidy pro symptomatickou kontrolu). Pacienti s anamnézou léčených metastáz do CNS jsou způsobilí, pokud splňují všechna následující kritéria:

   • Je přítomno hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění mimo CNS.
   • Radiografický průkaz zlepšení po dokončení terapie zaměřené na CNS a žádný důkaz přechodné progrese mezi dokončením léčby zaměřené na CNS a základním hodnocením onemocnění po dobu alespoň 28 dnů.
4. Gilbertův syndrom diagnostikovaný se zvýšeným nepřímým (nekonjugovaným) bilirubinem (>1,2 mg/dl) alespoň dvakrát s normálním přímým bilirubinem bez hemolýzy nebo strukturálního poškození jater.
5. Schopnost otěhotnět (nebo již těhotná nebo kojící). Nicméně pacientky, které mají před zařazením negativní těhotenský test v séru nebo moči a souhlasí s používáním dvou lékařsky schválených forem antikoncepce (perorální, injekční nebo implantovaná hormonální antikoncepce a kondom, mají nitroděložní tělísko a kondom, bránici se spermicidním gelem a kondom) od doby udělení souhlasu, během zkoušky a šest měsíců poté jsou považovány za způsobilé.
6. Mužští pacienti s partnerkami ve fertilním věku (pokud nebudou souhlasit s tím, že přijmou opatření, aby nezplodili děti používáním jedné formy lékařsky schválené antikoncepce [kondom plus spermicid] během studie a šest měsíců po ní). Muži s těhotnými nebo kojícími partnerkami by měli být poučeni, aby používali bariérovou metodu antikoncepce (například kondom plus spermicidní gel), aby se zabránilo expozici plodu nebo novorozence.
7. Velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před vstupem do studie (s výjimkou umístění cévního vstupu) nebo menší chirurgický zákrok během 2 týdnů od vstupu do studie, ze kterého se pacient ještě nezotavil.
8. Léčba warfarinem. Pacienti užívající warfarin pro DVT/PE mohou být převedeni na nízkomolekulární heparin (LMWH).
9. Akutní nebo chronická pankreatitida.
10. Ve vysokém zdravotním riziku z důvodu nezhoubného systémového onemocnění včetně aktivní nekontrolované infekce.
11. Je známo, že je sérologicky pozitivní na hepatitidu B, hepatitidu C nebo virus lidské imunodeficience (HIV).
12. Pacienti s neschopností polykat perorální léky nebo s poruchou gastrointestinální absorpce v důsledku gastrektomie nebo aktivního zánětlivého onemocnění střev.
13. Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo divertikulitidy.
14. Pacienti s anamnézou symptomatické cholelitiázy nebo cholecystitidy během šesti měsíců před zařazením.

15. Souběžné oční poruchy v oku neovlivněné uveálním melanomem:

    1. Pacienti s anamnézou okluze retinální vény (RVO), predisponující faktory pro RVO, včetně nekontrolované hypertenze, nekontrolovaného diabetu
    2. Pacienti s anamnézou retinální patologie nebo prokázanou viditelnou patologií sítnice, která je považována za rizikový faktor pro RVO, nitrooční tlak > 21 mm Hg měřený tonometrií nebo jinou významnou oční patologii, jako jsou anatomické abnormality, které zvyšují riziko RVO.
    3. Pacienti s anamnézou eroze rohovky (nestabilita epitelu rohovky), degenerací rohovky, aktivní nebo recidivující keratitidou a jinými formami závažných zánětlivých stavů očního povrchu.
16. Současné městnavé srdeční selhání, předchozí srdeční onemocnění třídy III/IV (New York Heart Association [NYHA]), infarkt myokardu během posledních 6 měsíců, nestabilní arytmie, nestabilní angina pectoris nebo těžká obstrukční plicní nemoc.
17. Pacienti vystavení silným CYP3A4 a silným inhibitorům CYP2C9 během 7 dnů před první dávkou. Protože se seznamy těchto agentů neustále mění, je důležité pravidelně prohlížet často aktualizovaný seznam, jako je http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; Tyto informace mohou také poskytnout lékařské referenční texty, jako je Physicians' Desk Reference.
18. Je účastníkem nebo plánuje účast v jiné intervenční klinické studii, přičemž se účastní této studie fáze II s VS-6766 v kombinaci s VS-

6063. Účast na pozorovací studii by byla přijatelná. 19. Pacienti s anamnézou přecitlivělosti na kteroukoli z neaktivních složek (hydroxypropylmethylcelulóza, mannitol, magnesium-stearát) hodnoceného přípravku. 20. Předchozí kortikosteroidy jako protirakovinná terapie během minimálně 14 dnů od prvního příjmu studovaných léků. 21. Jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího neučinil pacienta dobrým kandidátem pro klinickou studii.