Rho Kinase (ROCK) -estäjä tauopatioissa - 1 (ROCKIT-1)

Sisällyttämiskriteerit:

1. 35-80 vuoden ikä (mukaan lukien).
2. Pystyy kävelemään vähintään 10 askelta minimaalisella avusta (yhden käden vakauttaminen tai kepin/kävelijän käyttö).
3. MRI seulonnassa on yhdenmukainen vastaavan diagnostisen kohortin neurodegeneratiivisen taustasairauden kanssa (esim. PSP-RS tai CBS), ilman suuria aivohalvauksia tai vakavaa valkoisen aineen sairautta.
4. Mini-Mental State Exam (MMSE) seulonnassa on 20-30 (mukaan lukien).
5. CBS: Amyloidi beeta (Aβ) positroniemissiotomografia (PET) (florbetapiiri tai vastaava) seulonnassa ei ole yhdenmukainen taustalla olevan Alzheimerin taudin (AD) kanssa. Aiempi Aβ PET -skannauksen negatiivisuus (sertifioitu neuroradiologin arvioima) tai aiempi AD CSF-biomarkkeri (Aβ/tau-taso, P-tau181 tai Aβ1-40 / Aβ1-42) tai plasman AD-biomarkkeri (P-tau181 tai P-tau217) voi olla negatiivinen. käyttää Aβ PET -skannauksen suorittamisen sijasta seulonnassa päätutkijan (PI:n) harkinnan mukaan.

6. Seuraavat lääkkeet ovat sallittuja, mutta niiden on oltava stabiileja 2 kuukautta ennen lähtötasoa:

   1. FDA:n hyväksymät AD-lääkkeet
   2. FDA:n hyväksymät Parkinsonin taudin (PD) lääkkeet
7. Muut reseptilääkkeet ovat sallittuja, kunhan annos on vakaa 30 päivää ennen lähtötasoa. (Huomaa poissulkemiskriteerit 17 ja 18.)
8. Hänellä on luotettava opintokumppani, joka suostuu seuraamaan osallistujaa vierailuille ja viettää osallistujan kanssa vähintään 5 tuntia viikossa.
9. Allekirjoitettu ja päivätty kirjallinen tietoinen suostumus, joka on saatu osallistujalta/laillisesti valtuutetulta edustajalta (LAR) ja osallistujan tutkimuskumppanilta paikallisten Institutional Review Boardin (IRB) määräysten mukaisesti.
10. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WCBP) on suostuttava pidättymään seksistä tai käyttämään riittävää ehkäisymenetelmää seulontajakson, tutkimuslääkehoitojakson ajan ja 28 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.

11. Miesten tulee suostua pidättymään seksistä WCBP:n kanssa tai käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää tutkimuslääkehoitojakson ajan ja 75 päivän ajan sen jälkeen.

    Vain PSP-RS:lle

12. Täyttää vuoden 2017 konsensuskriteerit mahdolliselle tai todennäköiselle etenevälle supranukleaariselle halvaus-Richardsonin oireyhtymälle (PSP-RS).

    Vain CBS:lle

13. Täyttää vuoden 2013 konsensuskriteerit mahdollisen tai todennäköisen kortikobasaalisen rappeuman (CBD), CBS-alatyypin osalta.

Poissulkemiskriteerit:

1. Täyttää National Institute on Agingin ja Alzheimerin liiton (NIA-AA) asettamat kriteerit todennäköiselle AD:lle.
2. Mikä tahansa muu sairaus kuin PSP-RS tai CBS, joka voi aiheuttaa kognitiivisia tai motorisia puutteita (esim. aktiivinen kohtaushäiriö, aivohalvaus, vaskulaarinen dementia, päihteiden väärinkäyttö tai alkoholismi).
3. PI:n mielestä näkyvä ja jatkuva vaste levodopahoitoon.
4. Merkittävä sydän- ja verisuoni-, hematologinen, munuais- tai maksasairaus.
5. Columbia-Suicide Severity Rating Scalen (C-SSRS) mukaiset itsemurha-ajatukset, jotka PI:n mielestä aiheuttaisivat turvallisuusriskin tai häiritsisivät tutkimustietojen asianmukaista tulkintaa
6. Aiemmin vakava psykiatrinen sairaus tai hoitamaton masennus, joka PI:n mielestä aiheuttaisi turvallisuusriskin tai häiritsisi tutkimustietojen asianmukaista tulkintaa.
7. Neutrofiilien määrä <1 500/mm3, verihiutaleet < 100 000/mm3, kokonaisbilirubiini ≥ 1,5 x normaalin yläraja (ULN), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≥ 3 x ULN, aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≥ 3 x ULN, tai International Normalized Ratio (INR) > 1,2.
8. Seerumin kreatiniini > 1,3 mg/dl.
9. Todisteet kaikista kliinisesti merkittävistä seulonnan tai lähtötilanteen arvioinneista tehdyistä löydöksistä, jotka PI:n mielestä aiheuttaisivat turvallisuusriskin tai häiritsisivät tutkimustietojen asianmukaista tulkintaa.
10. Nykyinen tai lähihistoria (neljän viikon sisällä ennen seulontaa) kliinisesti merkittävä bakteeri-, sieni- tai mykobakteeri-infektio.
11. Nykyinen kliinisesti merkittävä virusinfektio.
12. Suuri leikkaus neljän viikon sisällä ennen seulontaa.
13. Kaikki magneettikuvauksen vasta-aiheet tai kyvyttömyys sietää magneettikuvausta seulonnassa.
14. Kaikki vasta-aiheet tai kyvyttömyys sietää lannepunktiota seulonnassa, mukaan lukien antikoagulanttien, kuten varfariinin, käyttö. Aspiriinin päivittäinen antaminen 81 mg:aan asti ei ole vasta-aihe, kunhan annos on vakaa 30 päivää ennen seulontaa.
15. Osallistujat, jotka PI:n mielestä eivät pysty tai eivät todennäköisesti noudata annostusaikataulua tai tutkimusarvioita.
16. Hoito toisella tutkimuslääkkeellä 30 päivän sisällä tai 5 lääkkeen puoliintumisaikaa ennen lähtötilannetta sen mukaan, kumpi on pidempi. Hoito muilla tutkimuslääkkeillä kuin fasudililla ei ole sallittua tutkimuksen aikana.
17. Hoito systeemisillä kortikosteroideilla 30 päivän tai 5 lääkkeen puoliintumisajan sisällä ennen lähtöarvoa sen mukaan, kumpi on pidempi.
18. Useampaan kuin yhteen seuraavista lääkeryhmistä: pitkävaikutteiset nitraatit, beetasalpaajat tai kalsiumkanavasalpaajat.
19. Tunnettu yliherkkyys tutkimuslääkkeen inaktiivisille aineosille (fasudiili).
20. Tiedetään olevan raskaana tai imettävä; tai positiivinen raskaustesti WCBP:n seulonnassa tai lähtötilanteessa (päivä 1).
21. Syöpä 5 vuoden sisällä seulonnasta, paitsi tyvisolusyöpä.
22. Anamneesissa seerumin tai plasman progranuliinitaso, joka on vähemmän kuin yksi standardipoikkeama alle määrityksen suorittavan laboratorion normaalin osallistujan keskiarvon.
23. Historia tai todisteet GRN-, TBK1-, C9ORF72-, TARBP-, CHMPB2- tai VCP-geenien tauteihin liittyvien tunnettujen mutaatioiden seulonnassa (FTLD:n aiheuttavat geenimutaatiot, jotka eivät liity taustalla olevaan tau-patologiaan).
24. Verenpaine < 90/60.
25. Todisteet ortostaattisesta hypotensiosta.