Rho-Kinase (ROCK)-Inhibitor bei Tauopathien - 1 (ROCKIT-1)

Einschlusskriterien:

1. Zwischen 35 und 80 Jahren (einschließlich).
2. Kann mindestens 10 Schritte mit minimaler Unterstützung gehen (Stabilisierung eines Arms oder Verwendung von Gehstock/Gehhilfe).
3. Die MRT beim Screening steht im Einklang mit der zugrunde liegenden neurodegenerativen Erkrankung der jeweiligen diagnostischen Kohorte (d. h. PSP-RS oder CBS), ohne große Schlaganfälle oder schwere Erkrankungen der weißen Substanz.
4. Mini-Mental State Exam (MMSE) beim Screening liegt zwischen 20 und 30 (einschließlich).
5. Für CBS: Amyloid-beta (Aβ)-Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Scan (Florbetapir oder Äquivalent) beim Screening stimmt nicht mit der zugrunde liegenden Alzheimer-Krankheit (AD) überein. Frühere Aβ-PET-Scan-Negativität (beurteilt von einem zertifizierten Neuroradiologen) oder frühere AD-CSF-Biomarker (Aβ/tau-Spiegel, P-tau181 oder Aβ1-40 / Aβ1-42) oder Plasma-AD-Biomarker (P-tau181 oder P-tau217) können negativ sein nach Ermessen des Hauptprüfarztes (PI) anstelle eines Aβ-PET-Scans beim Screening verwendet werden.

6. Die folgenden Medikamente sind erlaubt, müssen aber 2 Monate vor Baseline stabil sein:

   1. Von der FDA zugelassene AD-Medikamente
   2. Von der FDA zugelassene Medikamente gegen die Parkinson-Krankheit (PD).
7. Andere verschreibungspflichtige Medikamente sind erlaubt, solange die Dosis 30 Tage vor Baseline stabil ist. (Ausschlusskriterien 17 und 18 beachten.)
8. Hat einen zuverlässigen Studienpartner, der bereit ist, den Teilnehmer zu Besuchen zu begleiten, und verbringt mindestens 5 Stunden pro Woche mit dem Teilnehmer.
9. Unterschriebene und datierte schriftliche Einverständniserklärung des Teilnehmers/gesetzlich bevollmächtigten Vertreters (LAR) und des Studienpartners des Teilnehmers gemäß den örtlichen Vorschriften des Institutional Review Board (IRB).
10. Frauen im gebärfähigen Alter (WCBP) müssen zustimmen, für die Dauer des Screeningzeitraums, des Behandlungszeitraums des Studienmedikaments und für 28 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf Sex zu verzichten oder eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

11. Männer müssen zustimmen, für die Dauer der Behandlung mit dem Studienmedikament und für 75 Tage danach auf Sex mit WCBP zu verzichten oder eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

    Nur für PSP-RS

12. Erfüllt die Konsenskriterien von 2017 für ein mögliches oder wahrscheinliches progressives supranukleäres Parese-Richardson-Syndrom (PSP-RS).

    Nur für CBS

13. Erfüllt die Konsenskriterien von 2013 für mögliche oder wahrscheinliche kortikobasale Degeneration (CBD), CBS-Subtyp.

Ausschlusskriterien:

1. Erfüllt die vom National Institute on Aging und der Alzheimer's Association (NIA-AA) aufgestellten Kriterien für wahrscheinliche AD.
2. Jeder andere medizinische Zustand außer PSP-RS oder CBS, der für kognitive oder motorische Defizite verantwortlich sein könnte (z. B. aktives Anfallsleiden, Schlaganfall, vaskuläre Demenz, Drogenmissbrauch oder Alkoholismus).
3. Vorgeschichte eines deutlichen und anhaltenden Ansprechens auf eine Levodopa-Therapie nach Meinung des PI.
4. Vorhandensein einer signifikanten kardiovaskulären, hämatologischen, renalen oder hepatischen Erkrankung.
5. Suizidgedanken gemäß der Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), die nach Meinung des PI ein Sicherheitsrisiko darstellen oder die angemessene Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen würden
6. Vorgeschichte schwerer psychiatrischer Erkrankungen oder unbehandelter Depressionen, die nach Ansicht des PI ein Sicherheitsrisiko darstellen oder die angemessene Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen würden.
7. Neutrophilenzahl < 1.500/mm3, Thrombozyten < 100.000/mm3, Gesamtbilirubin ≥ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), Alanin-Aminotransferase (ALT) ≥ 3 x ULN, Aspartat-Aminotransferase (AST) ≥ 3 x ULN oder International Normalized Ratio (EUR) >1,2.
8. Serumkreatinin >1,3 mg/dl.
9. Hinweise auf klinisch signifikante Befunde bei Screening- oder Baseline-Bewertungen, die nach Ansicht des PI ein Sicherheitsrisiko darstellen oder die angemessene Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen würden.
10. Aktuelle oder neuere Vorgeschichte (innerhalb von vier Wochen vor dem Screening) einer klinisch signifikanten bakteriellen, Pilz- oder mykobakteriellen Infektion.
11. Aktuelle klinisch signifikante Virusinfektion.
12. Größere Operation innerhalb von vier Wochen vor dem Screening.
13. Jegliche Kontraindikation für MRT oder MRT-Untersuchung beim Screening nicht tolerierbar.
14. Jede Kontraindikation oder Unverträglichkeit einer Lumbalpunktion beim Screening, einschließlich der Verwendung von gerinnungshemmenden Medikamenten wie Warfarin. Die tägliche Verabreichung von Aspirin bis zu 81 mg ist keine Kontraindikation, solange die Dosis 30 Tage vor dem Screening stabil ist.
15. Teilnehmer, die nach Meinung des PI den Dosierungsplan oder die Studienauswertungen nicht oder wahrscheinlich nicht einhalten können.
16. Behandlung mit einem anderen Prüfmedikament innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Medikaments vor Baseline, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Die Behandlung mit anderen Prüfpräparaten als Fasudil während der Studie ist nicht erlaubt.
17. Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Medikaments vor Baseline, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
18. Auf mehr als einer der folgenden Medikamentenklassen: langwirksame Nitrate, Betablocker oder Kalziumkanalblocker.
19. Bekannte Überempfindlichkeit gegen die inaktiven Bestandteile des Studienmedikaments (Fasudil).
20. Bekanntermaßen schwanger oder stillend; oder positiver Schwangerschaftstest beim Screening oder Baseline (Tag 1) für WCBP.
21. Krebs innerhalb von 5 Jahren nach dem Screening, außer Basalzellkarzinom.
22. Verlauf des Serum- oder Plasma-Progranulinspiegels weniger als eine Standardabweichung unter dem normalen Teilnehmermittelwert für das Labor, das den Assay durchführt.
23. Anamnese oder Nachweis beim Screening bekannter krankheitsassoziierter Mutationen in GRN-, TBK1-, C9ORF72-, TARBP-, CHMPB2- oder VCP-Genen (ursächliche FTLD-Genmutationen, die nicht mit der zugrunde liegenden Tau-Pathologie assoziiert sind).
24. Blutdruck < 90/60.
25. Nachweis einer orthostatischen Hypotonie.