Inibitore Rho Kinase (ROCK) nelle Tauopatie - 1 (ROCKIT-1)

Criterio di inclusione:

1. Tra i 35 e gli 80 anni (inclusi).
2. In grado di camminare almeno 10 passi con assistenza minima (stabilizzazione di un braccio o uso del bastone/deambulatore).
3. La risonanza magnetica allo screening è coerente con la malattia neurodegenerativa sottostante della rispettiva coorte diagnostica (ad es. PSP-RS o CBS), senza grandi ictus o gravi malattie della sostanza bianca.
4. Il Mini-Mental State Exam (MMSE) allo Screening è compreso tra 20 e 30 (inclusi).
5. Per CBS: la tomografia a emissione di positroni (PET) dell'amiloide-beta (Aβ) (florbetapir o equivalente) allo screening non è coerente con la malattia di Alzheimer sottostante (AD). La precedente negatività alla scansione PET Aβ (valutata da un neuroradiologo certificato) o la precedente negatività del biomarcatore AD CSF (livello Aβ/tau, P-tau181 o Aβ1-40 / Aβ1-42) o del biomarcatore AD plasmatico (P-tau181 o P-tau217) possono essere utilizzato invece di eseguire una scansione PET Aβ allo Screening a discrezione del Principal Investigator (PI).

6. I seguenti farmaci sono consentiti, ma devono essere stabili per 2 mesi prima del basale:

   1. Farmaci AD approvati dalla FDA
   2. Farmaci per la malattia di Parkinson (PD) approvati dalla FDA
7. Sono consentiti altri farmaci su prescrizione purché la dose sia stabile per 30 giorni prima del basale. (Nota i criteri di esclusione 17 e 18.)
8. Ha un partner di studio affidabile che accetta di accompagnare il partecipante alle visite e trascorre almeno 5 ore settimanali con il partecipante.
9. Consenso informato scritto firmato e datato ottenuto dal partecipante/rappresentante legalmente autorizzato (LAR) e dal partner di studio del partecipante in conformità con le normative locali dell'Institutional Review Board (IRB).
10. Le donne in età fertile (WCBP) devono accettare di astenersi dal sesso o utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per la durata del periodo di screening, il periodo di trattamento del farmaco in studio e per 28 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

11. I maschi devono accettare di astenersi dal sesso con WCBP o utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per la durata del periodo di trattamento del farmaco in studio e per i 75 giorni successivi.

    Solo per PSP RS

12. Soddisfa i criteri di consenso del 2017 per la possibile o probabile paralisi sopranucleare progressiva-sindrome di Richardson (PSP-RS).

    Solo per CBS

13. Soddisfa i criteri di consenso del 2013 per possibile o probabile degenerazione corticobasale (CBD), sottotipo CBS.

Criteri di esclusione:

1. Soddisfa i criteri per la probabile AD stabiliti dal National Institute on Aging e dall'Alzheimer's Association (NIA-AA).
2. Qualsiasi altra condizione medica diversa da PSP-RS o CBS che potrebbe spiegare deficit cognitivi o motori (ad esempio, disturbo convulsivo attivo, ictus, demenza vascolare, abuso di sostanze o alcolismo).
3. Storia di una risposta prominente e sostenuta alla terapia con levodopa secondo l'opinione del PI.
4. Presenza di malattie cardiovascolari, ematologiche, renali o epatiche significative.
5. Ideazione suicidaria secondo la Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) che, secondo il PI, rappresenterebbe un rischio per la sicurezza o interferirebbe con l'interpretazione appropriata dei dati dello studio
6. - Storia di grave malattia psichiatrica o depressione non trattata che, a parere del PI, rappresenterebbe un rischio per la sicurezza o interferirebbe con l'interpretazione appropriata dei dati dello studio.
7. Conta dei neutrofili <1.500/mm3, piastrine <100.000/mm3, bilirubina totale ≥1,5 x limite superiore della norma (ULN), alanina aminotransferasi (ALT) ≥3 x ULN, aspartato aminotransferasi (AST) ≥3 x ULN o rapporto internazionale normalizzato (INR) > 1,2.
8. Creatinina sierica > 1,3 mg/dL.
9. Evidenza di eventuali risultati clinicamente significativi sullo screening o sulle valutazioni di base che, secondo il PI, rappresenterebbero un rischio per la sicurezza o interferirebbero con un'adeguata interpretazione dei dati dello studio.
10. Storia attuale o recente (entro quattro settimane prima dello screening) di un'infezione batterica, fungina o micobatterica clinicamente significativa.
11. Infezione virale clinicamente significativa in atto.
12. Chirurgia maggiore entro quattro settimane prima dello screening.
13. Qualsiasi controindicazione per la risonanza magnetica o incapacità di tollerare la scansione MRI allo screening.
14. Qualsiasi controindicazione o incapacità di tollerare la puntura lombare durante lo screening, incluso l'uso di farmaci anticoagulanti come il warfarin. La somministrazione giornaliera di aspirina fino a 81 mg non è una controindicazione, a condizione che la dose sia stabile per 30 giorni prima dello screening.
15. - Partecipanti che, secondo il PI, non sono in grado o difficilmente rispettano il programma di dosaggio o le valutazioni dello studio.
16. Trattamento con un altro farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite del farmaco prima del basale, a seconda di quale sia il periodo più lungo. Il trattamento con farmaci sperimentali diversi dal fasudil durante lo studio non sarà consentito.
17. Trattamento con corticosteroidi sistemici entro 30 giorni o 5 emivite del farmaco prima del basale, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
18. Su più di una delle seguenti classi di farmaci: nitrati a lunga durata d'azione, beta-bloccanti o bloccanti dei canali del calcio.
19. Ipersensibilità nota agli ingredienti inattivi nel farmaco in studio (fasudil).
20. Noto per essere incinta o in allattamento; o test di gravidanza positivo allo screening o al basale (giorno 1) per WCBP.
21. Cancro entro 5 anni dallo screening, ad eccezione del carcinoma basocellulare.
22. Anamnesi di livello sierico o plasmatico di progranulina inferiore a una deviazione standard al di sotto della normale media dei partecipanti per il laboratorio che esegue il test.
23. Anamnesi o evidenza allo screening di mutazioni associate alla malattia note nei geni GRN, TBK1, C9ORF72, TARBP, CHMPB2 o VCP (mutazioni del gene causativo di FTLD non associate a patologia tau sottostante).
24. Pressione sanguigna < 90/60.
25. Evidenza di ipotensione ortostatica.