Inhibidor de la quinasa Rho (ROCK) en tauopatías - 1 (ROCKIT-1)

Criterios de inclusión:

1. Entre 35 y 80 años de edad (ambos inclusive).
2. Capaz de caminar al menos 10 pasos con asistencia mínima (estabilización de un brazo o uso de bastón/andador).
3. La resonancia magnética en la selección es consistente con la enfermedad neurodegenerativa subyacente de la respectiva cohorte de diagnóstico (es decir, PSP-RS o CBS), sin accidentes cerebrovasculares grandes ni enfermedad grave de la sustancia blanca.
4. El miniexamen del estado mental (MMSE) en la selección es entre 20 y 30 (inclusive).
5. Para CBS: la tomografía por emisión de positrones (PET) beta amiloide (Aβ) (florbetapir o equivalente) en la selección no es compatible con la enfermedad de Alzheimer (EA) subyacente. La negatividad previa de la exploración PET Aβ (evaluada por un neurorradiólogo certificado) o la negatividad previa del biomarcador AD en LCR (nivel Aβ/tau, P-tau181 o Aβ1-40/Aβ1-42) o la negatividad del biomarcador AD plasmático (P-tau181 o P-tau217) pueden utilizarse en lugar de realizar una exploración PET Aβ en la selección a discreción del investigador principal (PI).

6. Los siguientes medicamentos están permitidos, pero deben permanecer estables durante 2 meses antes de la línea de base:

   1. Medicamentos para la EA aprobados por la FDA
   2. Medicamentos para la enfermedad de Parkinson (EP) aprobados por la FDA
7. Se permiten otros medicamentos recetados siempre que la dosis sea estable durante 30 días antes de la línea de base. (Tenga en cuenta los criterios de exclusión 17 y 18).
8. Tiene un compañero de estudio confiable que acepta acompañar al participante a las visitas y pasa al menos 5 horas por semana con el participante.
9. Consentimiento informado por escrito firmado y fechado obtenido del participante/representante legalmente autorizado (LAR) y el compañero de estudio del participante de acuerdo con las regulaciones locales de la Junta de Revisión Institucional (IRB).
10. Las mujeres en edad fértil (WCBP) deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales o usar un método anticonceptivo adecuado durante el período de selección, el período de tratamiento con el fármaco del estudio y durante 28 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

11. Los hombres deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales con WCBP o usar un método anticonceptivo adecuado durante el período de tratamiento con el fármaco del estudio y durante los 75 días posteriores.

    Solo para PSP-RS

12. Cumple con los criterios de consenso de 2017 para el posible o probable síndrome de Richardson de parálisis supranuclear progresiva (PSP-RS).

    Solo para CBS

13. Cumple con los criterios de consenso de 2013 para la posible o probable degeneración corticobasal (CBD), subtipo CBS.

Criterio de exclusión:

1. Cumple con los criterios de EA probable establecidos por el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento y la Asociación de Alzheimer (NIA-AA).
2. Cualquier otra afección médica que no sea PSP-RS o CBS que pueda explicar los déficits cognitivos o motores (p. ej., trastorno convulsivo activo, accidente cerebrovascular, demencia vascular, abuso de sustancias o alcoholismo).
3. Antecedentes de una respuesta destacada y sostenida al tratamiento con levodopa en opinión del IP.
4. Presencia de enfermedad cardiovascular, hematológica, renal o hepática significativa.
5. Ideación suicida según la Escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS) que, en opinión del IP, representaría un riesgo de seguridad o interferiría con la interpretación adecuada de los datos del estudio.
6. Antecedentes de enfermedad psiquiátrica mayor o depresión no tratada que, en opinión del IP, suponga un riesgo para la seguridad o interfiera con la interpretación adecuada de los datos del estudio.
7. Recuento de neutrófilos <1500/mm3, plaquetas <100 000/mm3, bilirrubina total ≥1,5 x límite superior normal (ULN), alanina aminotransferasa (ALT) ≥3 x ULN, aspartato aminotransferasa (AST) ≥3 x ULN o índice internacional normalizado (INR) >1.2.
8. Creatinina sérica >1,3 mg/dl.
9. Evidencia de cualquier hallazgo clínicamente significativo en las evaluaciones de detección o de referencia que, en opinión del PI, supondría un riesgo de seguridad o interferiría con la interpretación adecuada de los datos del estudio.
10. Antecedentes actuales o recientes (dentro de las cuatro semanas anteriores a la selección) de una infección bacteriana, fúngica o micobacteriana clínicamente significativa.
11. Infección viral clínicamente significativa actual.
12. Cirugía mayor dentro de las cuatro semanas anteriores a la Selección.
13. Cualquier contraindicación para la resonancia magnética o incapacidad para tolerar la resonancia magnética en la selección.
14. Cualquier contraindicación o incapacidad para tolerar la punción lumbar en la selección, incluido el uso de medicamentos anticoagulantes como la warfarina. La administración diaria de aspirina hasta 81 mg no es una contraindicación, siempre que la dosis se mantenga estable durante los 30 días previos a la Selección.
15. Participantes que, en opinión del IP, no pueden o es poco probable que cumplan con el programa de dosificación o las evaluaciones del estudio.
16. Tratamiento con otro fármaco en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas del fármaco antes del valor inicial, lo que sea más largo. No se permitirá el tratamiento con medicamentos en investigación que no sean fasudil durante el estudio.
17. Tratamiento con corticosteroides sistémicos dentro de los 30 días o 5 semividas del fármaco antes del valor inicial, lo que sea más prolongado.
18. En más de una de las siguientes clases de medicamentos: nitratos de acción prolongada, bloqueadores beta o bloqueadores de los canales de calcio.
19. Hipersensibilidad conocida a los ingredientes inactivos del fármaco del estudio (fasudil).
20. Se sabe que está embarazada o amamantando; o prueba de embarazo positiva en la selección o al inicio (día 1) para WCBP.
21. Cáncer dentro de los 5 años posteriores a la selección, excepto el carcinoma de células basales.
22. Historial de nivel de progranulina sérica o plasmática inferior a una desviación estándar por debajo de la media normal del participante para el laboratorio que realiza el ensayo.
23. Antecedentes o evidencia en la detección de mutaciones conocidas asociadas con la enfermedad en los genes GRN, TBK1, C9ORF72, TARBP, CHMPB2 o VCP (mutaciones del gen causante de FTLD no asociadas con la patología subyacente de tau).
24. Presión arterial < 90/60.
25. Evidencia de hipotensión ortostática.