preGallstep - Kliininen pilottitutkimus

Tarkoitus PreGallstep-pilottikoe on satunnaistettu kliininen pilottitutkimus, jossa tutkitaan kahta erilaista kirurgista menetelmää potilailla, joilla on tavallisia sappitiehyitä: yksivaiheinen laparoskooppinen kolekystektomia yhteisen sappitiehyen tutkimuksella (kokeellinen interventio) verrattuna kaksivaiheiseen endoskooppiseen retrogradiseen kolangiografiaan kiviuutteella. laparoskooppinen kolekystektomia (kontrollitoimenpiteet) tavallisten sappitiehyiden kivien poistamiseksi.

Tutkijoiden vaihtoehtoinen hypoteesi on, että sekä potilasturvallisuus vakavien haittatapahtumien perusteella arvioituna että kivipuhdistuksen saamiseksi tarvittavien toimenpiteiden määrä ovat parempia yksivaiheisessa lähestymistavassa kuin kontrollilähestymistapassa. Aiemmin suoritettujen satunnaistettujen kliinisten tutkimusten (RCT) päivitetyn systemaattisen katsauksen perusteella tutkijat eivät kuitenkaan voi sanoa, mikä menettely on parempi. Näiden aikaisempien RTC:iden lisäanalyysit osoittavat, että ne ovat hyvin kaukana vahvistavan otoskoon saavuttamisesta, mikä kuvaa tarvetta suurempiin monikeskustutkimuksiin.

Ennen laajan pragmaattisen ja vahvistavan kokeen suorittamista tutkijat ehdottavat tätä monikeskusta esiGallstep-pilottitutkimusta.

PreGallstepin tarkoituksena on arvioida komplikaatioita sairastavien osallistujien osuutta kontrolliryhmässä, jotta voidaan tehdä tarkempaa otoskokoarviointia tulevaa pragmaattista satunnaistettua kliinistä tutkimusta varten. Lisäksi tutkijat haluavat arvioida mahdollisuutta toteuttaa satunnaistaminen eri kirurgisten tekniikoiden välillä päivittäisessä monimutkaisessa kliinisessä ympäristössä.

Taustaa Pohjoismaissa tehdään vuosittain 80-200 kirurgista sappirakon poistoa (kolekystektomia) 100 000 asukasta kohti, joten se on yksi yleisimmistä kirurgisista toimenpiteistä. Tanskassa tehdään vuosittain yli 7500 kolekystektomiaa. Kolekystektomia suoritetaan useimmiten sappirakon oireisten sappikivien vuoksi. Tavallisia sappitiehyiden sappikiviä (CBDS) löytyy kuitenkin 3,4–18 %:lla potilaista, joille tehdään kolekystektomia, ja suurin osuus akuutin leikkauksen aikana. Tehokkainta ja turvallisinta menetelmää CBDS:n poistamiseksi ei kuitenkaan ole vielä tunnistettu.

Kaksivaiheisesta lähestymistavasta, joka sisältää endoskooppisen retrogradisen kolangiografian (ERC), kivenpoiston ja papillotomian sekä sitä seuraavan laparoskooppisen kolekystektomia, on tullut CBDS:n kultainen standardihoito Tanskassa. Kuitenkin, koska sappirakko jätetään paikalleen onnistuneen CBDS:n puhdistumisen jälkeen, oireiden uusiutumisen ja sappikivikomplikaatioiden riski on suuri.

ERC on edistynyt endoskooppinen toimenpide, ja useita ERC:itä tarvitaan jopa 59 %:lla potilaista. Väliaikaiset stentit asetetaan potilaille, joiden kivenpoisto epäonnistui ERC:n aikana. Tämä viivästyttää kiven uuttamista ja vaatii toistuvan ERC:n. Akuutti haimatulehdus on pelätty ERC:n jälkeinen komplikaatio, ja sen on raportoitu esiintyvän 4 %:lla potilaista (vaihteluväli 2,6 % - 18 %). Akuutti haimatulehdus aiheuttaa korkeaa kuolleisuutta ja sairastuvuutta ja liittyy alhaiseen pitkän aikavälin elämänlaatuun. Muita ERC-papillotomian pitkäaikaisia ​​komplikaatioita ovat toistuvat sappitiehyet, kolangiitti, ahtauma ja tuntematon pahanlaatuisen transformaation riski.

Kaikkein kattavin sappikivitautia koskeva tutkimus sisälsi 34 200 valitsematonta potilasta, joille tehtiin laparoskooppinen kolekystektomia, ja 11,6 % raportoi CBDS:stä, joista 16 % jäi hoitamatta. Näissä 16 %:ssa joka neljäs potilas koki epäsuotuisia tuloksia, kuten komplisoituneen sappikivitaudin (haimatulehdus, kolangiitti, keltaisuus) tai ERC:n tarpeen 90 päivän kuluessa. Kaikki muut hoitostrategiat CBDS:n poistamiseksi aiheuttivat pienemmän haittatapahtumien riskin verrattuna CBDS:n hoitamatta jättämiseen.

Siksi CBDS:n hoitoon suositellaan sekä CBDS:n puhdistumista että kolekystektomiaa.

Tämä yksivaiheinen lähestymistapa, joka sisältää laparoskooppisen yhteisen sappitiehyen tutkimuksen sappikivien puhdistuksella (LCBDE) sekä laparoskooppisen kolekystektomia, on nouseva minimaalisesti invasiivinen lähestymistapa CBDS:lle. Yksivaiheinen LCBDE ja laparoskooppinen kolekystektomia näyttää aiheuttavan vähemmän postoperatiivista haimatulehdusta, vaikka merkittäviä assosiaatioita ei ole vielä julkaistu.

Cochrane-katsauksessa viidestä yksivaiheisesta ja kaksivaiheisesta ERC-lähestymistavasta käsitellyssä tutkimuksessa, johon osallistui ensin 621 potilasta, todettiin, että nämä kaksi lähestymistapaa olivat vertailukelpoisia kivien poistumisen, sairastuvuuden ja kuolleisuuden suhteen. Uudemmat RCT-tutkimukset ovat osoittaneet vertailukelpoisia kivien poistumissuhteita ja vertailukelpoista lyhytaikaisten postoperatiivisten komplikaatioiden ja kuolleisuuden esiintymistä näiden kahden lähestymistavan välillä.

Viimeisimmät meta-analyysit osoittavat, että LCBDE verrattuna ERC:hen on parempi turvallisuuden (perioperatiiviset komplikaatiot, muunnosprosentti muihin toimenpiteisiin), CBDS-puhdistumaasteen, sairaalahoidon, leikkausajan, sairaalakustannusten ja kivien uusiutumisen suhteen. Molempien lähestymistapojen peräkkäinen koeanalyysi on suoritettu, mutta käytettävissä olevien pienten otoskokojen vuoksi he eivät pystyneet tekemään lopullisia johtopäätöksiä potilasturvallisuudesta tai CBDS:n poistamisen tehokkuudesta. Jotta voitaisiin selvittää, mikä otoskoko tarvittiin lopullisen johtopäätöksen tekemiseksi potilasturvallisuudesta, on suoritettu peräkkäinen koeanalyysi, joka sisältää kaikki tunnetut RCT:t. Kiinnostava lopputulos oli yksittäisten tutkimusten määrittelemien lyhytaikaisten postoperatiivisten komplikaatioiden määrittelemiä haittavaikutuksia. Hoitoaikomustiedot poimittiin mahdollisuuksien mukaan, mutta joissakin tutkimuksissa suljettiin pois satunnaistetut potilaat, joilla ei ollut CBDS:ää intraoperatiivisessa kolangiografiassa, tai potilaat, jotka eivät olleet suorittaneet protokollan mukaisia ​​hoitoja. Useimmat tutkimukset satunnaistivat potilaat, joilla oli vain kliininen epäily CBDS:stä, ja vain muutamat RCT:t satunnaistivat potilaat, joilla oli MRCP:n tai EUL:n todettu CBDS. Meta-analyysin mukaan haittatapahtumien kokonaisosuuden havaittiin olevan 16 % (102/649) kaksivaiheisessa lähestymistavassa. Testien peräkkäisten analyysien perusteella suhteellinen riskin pieneneminen 20 %, α 0,05, β 0,10, diversiteetti 0 %, ja kun käytettiin kaksipuolista testiä, vaadittu kokonaisotoskoko oli 5060 osallistujaa haittatapahtumien varalta. Aiemmissa kokeissa oli jo 1302 osallistujaa, eikä kokeen peräkkäisiä rajoja paremmuuden, alemmuuden tai turhuuden suhteen ole saavutettu. Kirjallisuudessa ei siis ole vielä tunnistettu turvallisinta toimenpidettä tai sitä, mitä hoitoa potilaat haluavat poistaa CBDS:n. Tarvitaan lisää tutkimusta potilasturvallisuudesta, kivien poistamisesta ja potilaskeskeisistä tuloksista.

Menetelmät Kokeen suunnittelu PreGallstep-pilotti on tutkijan käynnistämä monikeskus, satunnaistettu rinnakkaisryhmä, kliininen pilottikoe, jossa on sokkoutettu tulosarviointi 90 päivän kohdalla.

Satunnaistaminen Osallistujat satunnaistetaan allokaatiosuhteella 1:1. Web-pohjainen satunnaistaminen käsitellään keskitetysti Kööpenhaminan tutkimusyksikössä (CTU) käyttämällä piilotettua tietokoneella luotua allokointisekvenssiä, jonka lohkokoko vaihtelee tutkijoilta piilossa. Kohdistussekvenssi ositetaan kokeilupaikan osalta. Kokeen sairaanhoitaja ilmoittautuu ja jakaa osallistujat.

Osallistujan aikajana Sekä akuutit että ei-akuutit potilaat voivat tulla mukaan. Vastuulääkäri tarjoaa ilmoittautumisen kelvollisille potilaille. Ilmoittautumisen jälkeen osallistuja satunnaistetaan jompaankumpaan kahdesta hoitomenetelmästä.

Tutkimussairaanhoitaja laatii perustiedot, mukaan lukien elämänlaatututkimuksen.

Potilas saa koe- tai kontrolliintervention viimeistään viikon kuluttua satunnaistamisesta. Välittömien komplikaatioiden seurannan ensimmäisen 24 leikkauksen jälkeisen tunnin aikana suorittaa koehoitaja (seurantapäivä 1).

Verinäytteet, mukaan lukien amylaasia, otetaan toimenpiteen jälkeen. Jos välittömiä komplikaatioita ei ilmene, potilaat kotiutetaan 24 tunnin kuluessa toimenpiteestä. Tulosten arvioimiseksi suoritetaan 90 päivän kliininen seuranta. Myös seurantaan menetettyjen rekisteröinti ja syyt arvioidaan täällä.

Sokeus Osallistujien ja kirurgien sokaisuminen ei ole mahdollista. Suurin osa tuloksista riippuu lääkärin arvioinnista. Sokkoutetun tulosarvioinnin saamiseksi koehoitaja, joka ei ole kuulunut leikkausryhmään ja joka on sokeutunut hoidon jakamiseen, suorittaa seurantakäynnit. Tuloksen arvioi sokkoutunut tuloskomitea, joka koostuu kolmesta asiantuntijasta, jotka eivät ole mukana tutkimuksessa tai osallistuvissa osastoissa.

Tilastollinen suunnitelma ja data-analyysi Koska tämä on pilottikokeilu, muodollista otoskoon laskentaa ei tarvita. 150 osallistujan otoskoko katsotaan mahdolliseksi ottaa mukaan ja satunnaistetaan 18 kuukauden kuluessa, ja sen pitäisi riittää perustaa muodollinen kokolaskelma laajan käytännön kokeen suunnittelua varten.

Tilastollinen analyysi suoritetaan hoitotarkoitusperiaatteen mukaisesti. Kaikilla tutkimukseen osallistuneilla potilailla on CBDS osallistumiskriteerien ja klinikalla nykyisin käytettyjen parhaiden diagnostisten menetelmien mukaisesti (katso edellä), ja siksi hoitoaikomusperiaatetta voidaan käyttää ilman satunnaistamisen jälkeisiä poissulkemisia. tehty joissakin aiemmissa tutkimuksissa. Näin ollen tilastollisiin analyyseihin sisällytetään kaikki potilaat, joilla on spontaanisti siirtynyt kiviä intraoperatiivisessa kolangiografiassa, poissa 90 päivän seurannassa tai potilaat, joille ei käytetä kaikkia kaksivaiheisia toimenpiteitä. Ensisijaisen tuloksen analyysit suoritetaan interventio- ja kontrolliryhmän välisten erojen varalta 90 päivän seurannan jälkeen. Dikotomiset tulokset analysoidaan logistisella regressiolla. Jatkuvat tulokset analysoidaan lineaarisen regression tai van Elternin testin avulla. Analyysit mukautetaan kerrostusmuuttujan mukaan. Todennäköisyyssuhteet tai keskimääräiset erot raportoidaan 95 %:n luottamusvälillä ja P-arvoilla. Koska tämä on pilottikoe, mikä tahansa merkittävä tulos voi johtua satunnaisista virheistä ja tehon puutteesta. Siksi se on puhtaasti hypoteesin luomista.

Julkaisut Tutkijat suunnittelevat julkaisevansa suunnitteluartikkelin ja artikkelin, jossa kuvataan preGallstep-pilottitutkimuksen tuloksia. Lisäksi tulokset lisätään päivitettyyn meta-analyysiin. Tekijän määräytyy kansainvälisen lääketieteellisten lehtien toimittajien komitean ohjeet. Tutkimuksen ohjauskomitean jäsenet sekä päätutkija jokaiselta tutkimuspaikalta kutsutaan mukana kirjoittajiksi.

Yhteistyöt PreGallstep-tutkimus on yhteistyössä viiden Tanskan suuren kirurgisen osaston välillä.

Kunkin osaston tutkijat ovat saavuttaneet LC+LCBDE:n asiantuntijatason ja ovat antaneet suostumuksensa osallistua tutkimukseen.

Protokollan kehittäminen, satunnaistaminen, tiedonhallinta ja tutkimuksen seuranta tehdään yhteistyössä Copenhagen Trial Unit (CTU) -tutkimusyksikön kanssa. CTU on ei-erikoissuuntautunut kliininen interventiotutkimusyksikkö, joka koostuu kokeneista tutkijoista, kliinikoista, epidemiologeista, tilastotieteilijöistä, tietotekniikan insinööreistä ja tietoasiantuntijoista.

Hankkeen merkitys Sappikivitaudin hoidossa ei ole tapahtunut merkittävää parannusta laparoskooppisen leikkauksen ja ERC:n käyttöönoton jälkeen yli kaksikymmentä vuotta sitten. Joka vuosi yli 750 uudella potilaalla diagnosoidaan CBDS pelkästään Tanskassa. ERC yhdistettynä LC:hen on ensisijainen hoitomuoto, mutta siihen vaikuttaa suuri vakavien komplikaatioiden määrä ja hoidon pitenemisen riski.

Tutkijat ehdottavat uutta hoitomenetelmää, joka voi merkittävästi vähentää komplikaatioiden riskiä, ​​tarvittavien hoitojen määrää, kustannuksia yhteiskunnalle ja parantaa potilaiden tyytyväisyyttä ja vaikuttaa satoihin ihmisiin pelkästään Tanskassa joka vuosi.

Koska kyseessä on vähän tutkittu alue ja suuria RCT:itä tarvitaan, on tärkeää tehdä tarvittavat valmistelut suurella pilotti-RCT:llä.