preGallstep - 臨床パイロット試験

目的 preGallstep パイロット試験は、総胆管結石患者を対象とした 2 つの異なる手術法を調査する無作為臨床試験のパイロット試験です。総胆管探索を伴う 1 ステップの腹腔鏡下胆嚢摘出術 (実験的介入) と、2 ステップの内視鏡的逆行性胆管造影と結石の摘出およびその後の治療を比較します。総胆管結石の除去のための腹腔鏡下胆嚢摘出術（対照介入）。

研究者の対立仮説は、重篤な有害事象によって評価される患者の安全性と結石除去に必要な処置の数の両方が、対照アプローチよりもワンステップアプローチの方が優れているというものです。 ただし、以前に実施された無作為化臨床試験 (RCT) の最新の系統的レビューに基づいて、研究者はどの手順が好ましいとは言えません。 これらの以前の RTC をさらに分析すると、確認のためのサンプル サイズを得るにはほど遠いことがわかり、より大規模な多施設試験の必要性が示されます。

大規模な実用的で確認的な試験を実施する前に、研究者はこの多施設 preGallstep パイロット試験を提案します。

preGallstep の目的は、将来の実用的な無作為化臨床試験のために、より正確なサンプル サイズの推定を行うために、合併症のある対照群の参加者の割合を評価することです。 さらに、研究者は、毎日の複雑な臨床環境において、異なる外科技術の間で無作為化を実施する可能性を評価したいと考えています。

背景 北欧諸国では、年間 100,000 人の住民あたり 80 ～ 200 件の胆嚢の外科的除去 (胆嚢摘出術) が行われており、最も一般的な外科的処置の 1 つになっています。 デンマークでは、毎年 7500 件を超える胆嚢摘出術が実施されています。 胆嚢摘出術は、胆嚢の症候性胆石のために最も頻繁に行われます。 しかし、総胆管胆石 (CBDS) は、胆嚢摘出術を受ける患者の 3.4% から 18% に見られ、急性手術中の割合が最も高くなります。 ただし、CBDS を除去するための最も効率的で安全な手順はまだ特定されていません。

内視鏡的逆行性胆管造影 (ERC) と結石摘出および乳頭切開とその後の腹腔鏡下胆嚢摘出術を含む 2 段階のアプローチが、デンマークにおける CBDS のゴールド スタンダード治療となっています。 しかし、胆嚢は CBDS のクリアランスに成功した後もその場に残されるため、症状の再発や胆石の合併症のリスクが高くなります。

ERC は高度な内視鏡手術であり、患者の 59% に複数の ERC が必要です。 ERC 中に結石除去に失敗した患者には、一時的なステントが留置されます。 これにより結石の抽出が遅れ、ERC の繰り返しが必要になります。 急性膵炎は、ERC 後の懸念される合併症であり、患者の 4% (範囲 2.6% から 18%) で発生すると報告されています。 急性膵炎は、高い死亡率と罹患率を引き起こし、長期的な生活の質の低下と関連しています。 ERC乳頭切開術のその他の長期合併症には、再発性胆管結石、胆管炎、狭窄、および悪性化の未知のリスクが含まれます。

胆石症に関する最も包括的な研究には、腹腔鏡下胆嚢摘出術を受けている 34,200 人の選択されていない患者が含まれており、11.6% が CBDS であり、そのうち 16% が未治療のままであると報告されています。 これらの 16% では、患者の 4 人に 1 人が、90 日以内に複雑な胆石症 (膵炎、胆管炎、黄疸) や ERC の必要性などの好ましくない転帰を経験しました。 CBDSを除去する他のすべての治療戦略は、CBDSを治療せずに放置する場合と比較して、有害事象のリスクが低くなりました.

したがって、CBDS の治療には、CBDS のクリアランスと胆嚢摘出術の両方を含めることが推奨されます。

胆石クリアランス (LCBDE) を伴う腹腔鏡下総胆管探査と腹腔鏡下胆嚢摘出術を含むこのワンステップアプローチは、CBDS に対する新たな低侵襲アプローチです。 重要な関連性はまだ発表されていませんが、ワンステップ LCBDE と腹腔鏡下胆嚢摘出術のアプローチは、術後の膵炎の発生が少ないようです。

621 人の患者を対象とした、最初に ERC を使用した 1 段階アプローチと 2 段階アプローチの 5 つの RCT のコクラン レビューでは、2 つのアプローチは結石クリアランス、罹患率、および死亡率に関して同等であると結論付けられました。 新しい RCT では、2 つのアプローチ間で同等の結石クリアランスの割合と、術後の短期合併症および死亡率の同等の発生が示されています。

最近発表されたメタ分析では、LCBDE と ERC が安全性 (周術期の合併症、他の処置への移行率)、CBDS クリアランス率、入院期間、手術時間、入院費用、結石の再発の点で優れていることがわかりました。 2 つのアプローチのトライアルシーケンシャル分析が実行されましたが、利用可能なサンプルサイズが小さいため、患者の安全性または CBDS 除去効率について最終的な結論を出すことができませんでした。 患者の安全性に関する最終的な結論を出すために必要なサンプルサイズを調査するために、すべての既知の RCT を含む Trial Sequential Analysis が実施されました。 対象となる結果は、単一の研究で定義された術後の短期合併症によって定義された有害事象でした。 可能な場合は治療意図データが抽出されましたが、一部の研究では、術中胆管造影でCBDSのない無作為化された患者、またはプロトコルされた治療を完了しなかった患者が除外されました。 ほとんどの試験では、臨床的に CBDS の疑いがある患者のみを無作為化し、MRCP または EUL によって証明された CBDS を有する患者を無作為化した RCT はごくわずかでした。 メタ分析により、有害事象の合計割合は、2 段階アプローチで 16% (102/649) であることがわかりました。 Trial Sequential Analyses に基づくと、相対リスク減少は 20%、α は 0.05、β は 0.10、多様性は 0% で、両側検定を使用した場合、必要な合計サンプル サイズは有害事象の参加者 5060 人でした。 以前の試験にはすでに 1302 人の参加者が含まれており、優越性、劣等性、または無益性に関する一連の試験の監視境界には達していません。 したがって、文献は、最も安全な手順や、患者がCBDSを除去することを好む治療法をまだ特定していません. 患者の安全性、結石除去、患者中心の転帰に関するさらなる研究が必要です。

方法 試験デザイン preGallstep パイロットは、研究者主導の多施設無作為並行群臨床パイロット試験であり、90 日で盲検化された結果評価が行われます。

無作為化 参加者は 1:1 の割り当て比率で無作為化されます。 Web ベースの無作為化は、コペンハーゲン トライアル ユニット (CTU) で集中的に処理されます。これには、研究者から隠蔽されたさまざまなブロック サイズを使用して、隠蔽されたコンピューター生成の割り当てシーケンスが使用されます。 割り当て順序は、試験サイトに対して階層化されます。 トライアルナースが登録し、参加者を割り当てます。

参加者のタイムライン 急性および非急性患者の両方が参加できます。 担当医師は、資格のある患者に登録を提供します。 登録後、参加者は2つの治療アプローチのいずれかに無作為に割り付けられます。

QOL調査を含むベースラインデータは、治験担当看護師によって確立されます。

患者は、無作為化後 1 週間以内に治験介入または対照介入を受ける。 最初の術後24時間以内の即時合併症のフォローアップは、治験担当看護師によって行われます（フォローアップ1日目）。

手順に続いて、アミラーゼを含む血液サンプルが採取されます。 即時の合併症が発生しない場合、患者は処置後 24 時間以内に退院します。 結果を評価するために、90日間の臨床フォローアップが行われます。 フォローアップと理由への紛失の登録もここで評価されます。

参加者と外科医を盲目にすることはできません。 結果のほとんどは、医師の評価に依存しています。 結果評価を盲検化するために、手術チームの一員ではなく、治療の割り当てを知らされていない治験看護師がフォローアップ訪問を行います。 結果は、試験または参加部門に関係のない 3 人の専門家からなる盲検化された結果委員会によって評価されます。

統計計画とデータ分析 これはパイロット試験であるため、正式なサンプル サイズの計算は必要ありません。 150 人の参加者のサンプル サイズは、18 か月以内に含めて無作為化するのに実行可能であると見なされます。これは、大規模な実用的な試験の計画のための正式なサイズ計算の基礎として十分なはずです。

統計分析は、intention-to-treatの原則に従って実行されます。 試験に含まれるすべての患者は、選択基準に従って、今日の診療所で使用されている最高の診断モダリティに従ってCBDSを持っています（上記を参照）。いくつかの以前の研究で行われました。 これにより、術中胆管造影で自然に結石を通過したすべての患者、90 日間のフォローアップが失われた患者、または完全な 2 段階の手順を受けていない患者が統計分析に含まれます。 一次結果の分析は、90日間のフォローアップ後に介入群と対照群の違いについて行われます。 二分結果は、ロジスティック回帰を使用して分析されます。 継続的な結果は、線形回帰またはヴァン エルターン テストを使用して分析されます。 分析は層化変数に合わせて調整されます。 オッズ比または平均差は、95% 信頼区間と P 値で報告されます。 これはパイロット トライアルであるため、重要な結果はランダム エラーや検出力の不足が原因である可能性があります。 したがって、これは純粋に仮説生成です。

出版物 研究者は、設計記事と preGallstep パイロット試験の結果を説明する記事を出版する予定です。 さらに、結果は更新されたメタ分析に追加されます。 著者資格は、国際医学雑誌編集者委員会のガイドラインに従って決定されます。 治験運営委員会のメンバーと各治験実施施設の主任研究員が共著者として招待されます。

コラボレーション preGallstep 試験は、デンマークの 5 つの主要な外科部門が協力して行っています。

各部門の研究者は、LC+LCBDE の専門家レベルに達しており、治験への参加に同意しています。

プロトコルの開発、無作為化、データ管理、および試験の監視は、コペンハーゲン試験ユニット (CTU) と協力しています。 CTU は、経験豊富な治験担当医、臨床医、疫学者、統計学者、情報技術エンジニア、および情報専門家で構成される非専門指向の臨床介入研究ユニットです。

プロジェクトの意義 20 年以上前に腹腔鏡手術と ERC が導入されて以来、胆石症の治療に大きな改善はありませんでした。 毎年、デンマークだけで 750 人以上の新しい患者が CBDS と診断されています。 ERC と LC の併用が最適な治療法ですが、重篤な合併症の発生率が高く、治療期間が延長されるリスクがあります。

研究者は、合併症のリスク、必要な治療の回数、社会へのコストを大幅に削減し、患者の満足度を向上させ、毎年デンマークだけで何百人もの人々に違いをもたらす可能性のある新しい治療法を提案しています.

これは十分に研究されていない分野であり、大規模な RCT が必要であるため、大規模なパイロット RCT を実施して必要な準備を行うことが重要です。