preGallstep - Um ensaio piloto clínico

Objetivo O estudo piloto preGallstep é um ensaio clínico piloto randomizado que investiga dois métodos cirúrgicos diferentes em pacientes com cálculos do ducto biliar comum: colecistectomia laparoscópica em uma etapa com exploração do ducto biliar comum (intervenção experimental) versus colangiografia retrógrada endoscópica em duas etapas com extração de cálculos e subsequente colecistectomia laparoscópica (intervenção de controle) para a remoção de cálculos do ducto biliar comum.

A hipótese alternativa dos investigadores é que tanto a segurança do paciente, avaliada por eventos adversos graves, quanto o número de procedimentos necessários para obter a eliminação do cálculo são melhores na abordagem de uma etapa do que na abordagem de controle. No entanto, com base na revisão sistemática atualizada de ensaios clínicos randomizados (RCTs) conduzidos anteriormente, os investigadores não são capazes de dizer qual procedimento é preferível. Uma análise mais aprofundada desses RTCs anteriores mostra que eles estão muito longe de obter um tamanho de amostra confirmatório, ilustrando assim a necessidade de estudos multicêntricos maiores.

Antes de conduzir um grande estudo pragmático e confirmatório, os investigadores propõem este estudo piloto pré-Gallstep multicêntrico.

O objetivo do preGallstep é avaliar a proporção de participantes no grupo controle com complicações, a fim de conduzir uma estimativa mais precisa do tamanho da amostra para um futuro ensaio clínico randomizado pragmático. Além disso, os investigadores desejam avaliar a viabilidade de implementar a randomização entre diferentes técnicas cirúrgicas em um ambiente clínico diário complexo.

Antecedentes Nos países nórdicos, 80 a 200 remoções cirúrgicas da vesícula biliar (colecistectomias) por 100.000 habitantes são realizadas anualmente, tornando-se um dos procedimentos cirúrgicos mais comuns. Na Dinamarca, mais de 7.500 colecistectomias são realizadas todos os anos. A colecistectomia é mais frequentemente realizada devido a cálculos biliares sintomáticos na vesícula biliar. No entanto, cálculos biliares do ducto biliar comum (CBDS) são encontrados em 3,4% a 18% dos pacientes submetidos à colecistectomia, com proporções mais altas durante a cirurgia aguda. No entanto, o procedimento mais eficiente e seguro para remover o CBDS ainda não foi identificado.

Uma abordagem em duas etapas, incluindo colangiografia retrógrada endoscópica (ERC) com extração de cálculos e papilotomia com colecistectomia laparoscópica subsequente, tornou-se o tratamento padrão-ouro para CBDS na Dinamarca. No entanto, como a vesícula biliar é deixada in situ após a eliminação bem-sucedida do CBDS, há altos riscos de recorrência dos sintomas e complicações de cálculos biliares.

O ERC é um procedimento endoscópico avançado e múltiplos ERCs são necessários em até 59% dos pacientes. Os stents temporários são colocados em pacientes com falha na eliminação de cálculos durante a ERC. Isso atrasa a extração do cálculo e requer repetição do ERC. A pancreatite aguda é uma complicação temida após a CPRE e ocorre em 4% dos pacientes (intervalo de 2,6% a 18%). A pancreatite aguda causa alta mortalidade e morbidade e está associada a baixa qualidade de vida a longo prazo. Outras complicações a longo prazo da papilotomia ERC incluem cálculos recorrentes do ducto biliar, colangite, estenose e um risco desconhecido de transformação maligna.

O estudo mais abrangente sobre cálculos biliares incluiu 34.200 pacientes não selecionados submetidos a colecistectomia laparoscópica e relatou CBDS em 11,6% dos quais 16% não foram tratados. Nesses 16%, um em cada quatro pacientes apresentou resultados desfavoráveis, como litíase biliar complicada (pancreatite, colangite, icterícia) ou necessidade de ERC em 90 dias. Todas as outras estratégias de tratamento para remover o CBDS causaram menor risco de eventos adversos quando comparadas a deixar o CBDS sem tratamento.

O tratamento do CBDS é, portanto, recomendado para incluir a eliminação do CBDS e uma colecistectomia.

Esta abordagem de uma etapa, incluindo exploração laparoscópica do ducto biliar comum com eliminação de cálculos biliares (LCBDE) mais colecistectomia laparoscópica, é uma abordagem minimamente invasiva emergente para CBDS. A abordagem de um passo LCBDE mais colecistectomia laparoscópica parece causar menos pancreatite pós-operatória, embora nenhuma associação significativa tenha sido publicada ainda.

Uma revisão Cochrane de cinco RCTs da abordagem de uma etapa versus a de duas etapas com ERC primeiro, incluindo 621 pacientes, concluiu que as duas abordagens eram comparáveis ​​em relação à eliminação de cálculos, morbidade e mortalidade. RCTs mais recentes mostraram proporções comparáveis ​​de eliminação de cálculos e ocorrência comparável de complicações pós-operatórias de curto prazo e mortalidade entre as duas abordagens.

As meta-análises publicadas mais recentemente mostram que LCBDE versus ERC é superior em termos de segurança (complicações perioperatórias, taxa de conversão para outro procedimento), taxa de eliminação de CBDS, permanência hospitalar, tempo operatório, custos hospitalares e recorrência de cálculos. Foi realizada uma análise sequencial experimental das duas abordagens, mas devido aos pequenos tamanhos de amostra disponíveis, eles não puderam tirar conclusões finais sobre a segurança do paciente ou a eficiência de remoção do CBDS. A fim de explorar o tamanho da amostra necessária para chegar a uma conclusão final sobre a segurança do paciente, foi realizada a Análise Sequencial de Ensaio, incluindo todos os RCTs conhecidos. O desfecho de interesse foram eventos adversos definidos por complicações pós-operatórias de curto prazo, conforme definido pelos estudos individuais. Os dados de intenção de tratamento foram extraídos sempre que possível, no entanto, alguns estudos excluíram pacientes randomizados sem CBDS na colangiografia intraoperatória ou pacientes que não completaram os tratamentos protocolados. A maioria dos estudos randomizou pacientes com apenas suspeita clínica de CBDS e apenas alguns RCTs randomizaram pacientes com CBDS comprovada por MRCP ou EUL. Por meio de meta-análise, a proporção total de eventos adversos foi de 16% (102/649) na abordagem de duas etapas. Com base em análises sequenciais de ensaios, com uma redução de risco relativo de 20%, α em 0,05, β em 0,10, uma diversidade de 0% e quando um teste bilateral foi usado, o tamanho total da amostra necessário foi de 5.060 participantes para eventos adversos. Testes anteriores já incluíram 1.302 participantes e os limites de monitoramento sequencial do teste para superioridade, inferioridade ou futilidade não foram alcançados. A literatura, portanto, ainda não identificou o procedimento mais seguro ou qual tratamento os pacientes preferem para remover o CBDS. São necessárias mais pesquisas sobre segurança do paciente, eliminação de cálculos e resultados centrados no paciente.

Métodos Desenho do estudo O piloto preGallstep é um estudo piloto multicêntrico, randomizado, clínico, iniciado pelo investigador, com avaliação cega do resultado em 90 dias.

Randomização Os participantes serão randomizados na proporção de alocação de 1:1. A randomização baseada na Web será tratada centralmente na Copenhagen Trial Unit (CTU) usando uma sequência de alocação oculta gerada por computador com um tamanho de bloco variável oculto dos investigadores. A sequência de alocação será estratificada para o local do ensaio. Uma enfermeira experimental irá inscrever e alocar os participantes.

Linha do tempo do participante Podem participar pacientes agudos e não agudos. O médico responsável oferecerá a inscrição aos pacientes elegíveis. Após a inscrição, o participante será randomizado para uma das duas abordagens de tratamento.

Os dados da linha de base, incluindo a pesquisa de qualidade de vida, serão estabelecidos pela enfermeira do estudo.

O paciente receberá a intervenção experimental ou a intervenção de controle em até uma semana após a randomização. O acompanhamento para complicações imediatas nas primeiras 24 horas pós-operatórias será realizado pela enfermeira experimental (dia de acompanhamento 1).

Amostras de sangue, incluindo amilase, serão coletadas após o procedimento. Se não ocorrerem complicações imediatas, os pacientes receberão alta em até 24 horas após o procedimento. Um acompanhamento clínico de 90 dias será realizado para avaliar os resultados. Registro de perda de seguimento e motivos também serão avaliados aqui.

Cegamento Não é possível cegar participantes e cirurgiões. A maioria dos resultados depende da avaliação do médico. Para ter uma avaliação cega dos resultados, a enfermeira experimental que não faz parte da equipe cirúrgica e que não sabe a alocação do tratamento realizará as visitas de acompanhamento. O resultado será avaliado por um comitê cego de três especialistas não associados ao estudo ou aos departamentos participantes.

Plano estatístico e análise de dados Como este é um estudo piloto, um cálculo formal do tamanho da amostra não é necessário. Um tamanho de amostra de 150 participantes é considerado viável para incluir e randomizar dentro de 18 meses, e deve ser suficiente para basear um cálculo de tamanho formal para o planejamento de um grande estudo pragmático.

A análise estatística será realizada de acordo com o princípio de intenção de tratar. Todos os pacientes incluídos no estudo têm CBDS de acordo com os critérios de inclusão e de acordo com as melhores modalidades de diagnóstico usadas na clínica hoje (ver acima) e, portanto, o princípio de intenção de tratar pode ser usado sem nenhuma exclusão pós-randomização como feito em alguns estudos anteriores. Assim, todos os pacientes com cálculos expelidos espontaneamente na colangiografia intraoperatória, com perda de acompanhamento em 90 dias ou pacientes que não foram submetidos aos procedimentos completos de duas etapas serão incluídos nas análises estatísticas. Análises do desfecho primário serão realizadas para diferenças entre o grupo intervenção e controle após 90 dias de acompanhamento. Desfechos dicotômicos serão analisados ​​por meio de regressão logística. Desfechos contínuos serão analisados ​​por meio de regressão linear ou teste de van Eltern. As análises serão ajustadas para a variável de estratificação. Razões de chances ou diferenças médias serão relatadas com intervalos de confiança de 95% e valores-P. Como este é um teste piloto, qualquer resultado significativo pode ser devido a erros aleatórios e falta de poder. É, portanto, puramente geradora de hipóteses.

Publicações Os investigadores planejam publicar um artigo de design e um artigo descrevendo os resultados do estudo piloto pré-Gallstep. Além disso, os resultados serão adicionados a uma metanálise atualizada. A autoria será determinada pelas diretrizes do Comitê Internacional de Editores de Revistas Médicas. Os membros do comitê de direção do estudo, bem como o investigador principal de cada local do estudo, serão convidados como coautores.

Colaborações O estudo preGallstep é uma colaboração entre cinco grandes departamentos cirúrgicos na Dinamarca.

Os investigadores de cada departamento atingiram o nível de especialista de LC+LCBDE e consentiram em participar do estudo.

O desenvolvimento do protocolo, a randomização, o gerenciamento de dados e a vigilância do estudo são feitos em colaboração com a Copenhagen Trial Unit (CTU). A CTU é uma unidade de pesquisa de intervenção clínica não especializada, composta por experimentadores experientes, clínicos, epidemiologistas, estatísticos, engenheiros de tecnologia da informação e especialistas em informação.

Importância do projeto Não houve uma melhora significativa no tratamento da litíase biliar desde a introdução da cirurgia laparoscópica e ERC há mais de vinte anos. A cada ano, mais de 750 novos pacientes são diagnosticados com CBDS somente na Dinamarca. ERC combinado com LC é o tratamento de escolha, mas é afetado por uma alta taxa de complicações graves e pelo risco de tratamento prolongado.

Os pesquisadores propõem um novo método de tratamento que pode reduzir significativamente o risco de complicações, o número de tratamentos necessários, o custo para a sociedade e melhorar a satisfação do paciente e fazer a diferença para centenas de pessoas somente na Dinamarca a cada ano.

Como esta é uma área pouco pesquisada e grandes RCTs são necessários, é importante fazer os preparativos necessários conduzindo um grande RCT piloto