preGallstep – Klinikai kísérleti próba

Cél A preGallstep kísérleti kísérlet egy kísérleti randomizált klinikai vizsgálat, amely két különböző műtéti módszert vizsgál közös epeúti kövekkel küzdő betegeknél: egylépéses laparoszkópos kolecisztektómia közös epevezeték felderítéssel (kísérleti beavatkozás) szemben a kétlépéses endoszkópos retrográd cholangiographia kőkivonattal. laparoszkópos cholecystectomia (kontroll beavatkozás) a közönséges epevezeték kövek eltávolítására.

A kutatók alternatív hipotézise az, hogy mind a súlyos nemkívánatos események alapján értékelt betegbiztonság, mind a kövek eltávolításához szükséges eljárások száma jobb az egylépéses megközelítésben, mint a kontroll megközelítésben. A korábban lefolytatott randomizált klinikai vizsgálatok (RCT) frissített szisztematikus áttekintése alapján azonban a vizsgálók nem tudják megmondani, hogy melyik eljárást részesítik előnyben. A korábbi RTC-k további elemzése azt mutatja, hogy nagyon messze vannak attól, hogy megkapják a megerősítő mintaméretet, így illusztrálva a nagyobb, többközpontú vizsgálatok szükségességét.

Egy nagy gyakorlatias és megerősítő vizsgálat elvégzése előtt a kutatók ezt a többközpontú preGallstep kísérleti kísérletet javasolják.

A preGallstep célja, hogy felmérje a kontrollcsoportban szövődményekkel küzdő résztvevők arányát annak érdekében, hogy pontosabb mintaméret-becslést lehessen végezni egy jövőbeli pragmatikus randomizált klinikai vizsgálathoz. Ezenkívül a kutatók fel kívánják mérni a különböző műtéti technikák közötti randomizáció megvalósításának megvalósíthatóságát egy napi komplex klinikai környezetben.

Háttér A skandináv országokban évente 80-200 műtéti epehólyag-eltávolítást (kolecisztektómia) végeznek 100 000 lakosonként, így ez az egyik leggyakoribb sebészeti beavatkozás. Dániában évente több mint 7500 kolecisztektómiát hajtanak végre. A kolecisztektómiát leggyakrabban az epehólyagban lévő tünetekkel járó epekövek miatt hajtják végre. A cholecystectomián átesett betegek 3,4-18%-ánál azonban epekövesség (CBDS) fordul elő, a legnagyobb arányban az akut műtét során. A CBDS eltávolításának leghatékonyabb és legbiztonságosabb eljárását azonban még nem azonosították.

Az endoszkópos retrográd cholangiográfiát (ERC) magában foglaló kétlépcsős megközelítés kőkivonással és papillotomiával, majd laparoszkópos cholecystectomiával a CBDS arany standard kezelésévé vált Dániában. Mivel azonban az epehólyag a CBDS sikeres kiürülését követően in situ marad, nagy a tünetek kiújulásának és az epekő szövődményeinek kockázata.

Az ERC egy fejlett endoszkópos eljárás, és a betegek 59%-ánál több ERC-re van szükség. Ideiglenes stenteket helyeznek el azoknál a betegeknél, akiknél az ERC során nem sikerült a kőtisztítás. Ez késlelteti a kőkivonást, és ismételt ERC-t igényel. Az akut hasnyálmirigy-gyulladás egy félelmetes szövődmény az ERC-t követően, és a jelentések szerint a betegek 4%-ánál fordul elő (2,6-18%). Az akut pancreatitis magas mortalitást és morbiditást okoz, és alacsony hosszú távú életminőséggel jár. Az ERC papillotomia további hosszú távú szövődményei közé tartozik a visszatérő epevezeték kövek, cholangitis, szűkület és a rosszindulatú átalakulás ismeretlen kockázata.

Az epekőbetegséggel foglalkozó legátfogóbb vizsgálatba 34 200, laparoszkópos cholecystectomián átesett, ki nem választott beteget vontak be, és 11,6%-ban CBDS-ről számoltak be, ezek 16%-a kezelés nélkül maradt. Ebben a 16%-ban minden negyedik beteg tapasztalt kedvezőtlen kimeneteleket, például szövődményes epekőbetegséget (hasnyálmirigy-gyulladás, cholangitis, sárgaság), vagy 90 napon belül ERC-re volt szükség. A CBDS eltávolítására szolgáló összes többi kezelési stratégia alacsonyabb mellékhatásokat eredményezett, mint a CBDS kezelés nélkül hagyása.

A CBDS kezelése ezért javasolt, hogy magában foglalja a CBDS eltávolítását és a kolecisztektómiát is.

Ez az egylépéses megközelítés, amely magában foglalja a laparoszkópos közös epeutak felderítését epekőeltávolítással (LCBDE) és a laparoszkópos cholecystectomiát, a CBDS feltörekvő, minimálisan invazív megközelítése. Úgy tűnik, hogy az egylépéses LCBDE plusz laparoszkópos kolecisztektómia megközelítés kevésbé okoz posztoperatív hasnyálmirigy-gyulladást, bár jelentős összefüggéseket még nem publikáltak.

Az ERC-vel végzett egylépéses és kétlépéses megközelítés öt RCT-jének Cochrane-felülvizsgálata először 621 beteg bevonásával arra a következtetésre jutott, hogy a két megközelítés összehasonlítható a kövek eltávolítása, a morbiditás és a mortalitás tekintetében. Az újabb RCT-k összehasonlítható kőtisztulási arányokat, valamint a rövid távú posztoperatív szövődmények és mortalitás összehasonlítható előfordulását mutatták ki a két megközelítés között.

A legutóbb közzétett metaanalízisek azt találják, hogy az LCBDE az ERC-vel szemben jobb a biztonság (perioperatív szövődmények, más eljárásokra való átváltási arány), a CBDS-kiürülési arány, a kórházi tartózkodás, a műtéti idő, a kórházi költségek és a kövek kiújulása tekintetében. A két megközelítés kísérleti szekvenciális elemzését elvégezték, de a rendelkezésre álló kis mintaméret miatt nem tudtak végső következtetéseket levonni a betegbiztonságról vagy a CBDS eltávolításának hatékonyságáról. Annak feltárása érdekében, hogy mekkora mintanagyságra volt szükség a betegbiztonsággal kapcsolatos végső következtetés levonásához, elvégezték az összes ismert RCT-t magában foglaló szekvenciális vizsgálati elemzést. Az érdeklődésre számot tartó nemkívánatos események a rövid távú posztoperatív szövődmények által meghatározott nemkívánatos események voltak, amelyeket az egyes vizsgálatok határoztak meg. A kezelési szándékra vonatkozó adatokat lehetőség szerint kinyertük, azonban néhány vizsgálat kizárta az intraoperatív cholangiográfiás CBDS-ben nem szenvedő, randomizált betegeket, illetve azokat a betegeket, akik nem fejezték be a protokollban szereplő kezeléseket. A legtöbb vizsgálatban olyan betegeket randomizáltak, akiknél csak a CBDS klinikai gyanúja merült fel, és csak néhány RCT randomizált olyan betegeket, akiknél MRCP vagy EUL bizonyított CBDS-t. A metaanalízis révén a nemkívánatos események összesített aránya 16% (102/649) a kétlépcsős megközelítésben. A kísérleti szekvenciális elemzések alapján 20%-os relatív kockázatcsökkentéssel, α 0,05-nél, β 0,10-nél, 0%-os diverzitás mellett, és ha kétoldalú tesztet alkalmaztunk, a szükséges teljes mintanagyság 5060 résztvevő volt a nemkívánatos események miatt. A korábbi vizsgálatokban már 1302 résztvevő vett részt, és a kísérletek sorozatos megfigyelésének határait a felsőbbrendűség, alsóbbrendűség vagy hiábavalóság tekintetében nem sikerült elérni. A szakirodalom ezért még nem azonosította a legbiztonságosabb eljárást, vagy azt, hogy a betegek melyik kezelést részesítik előnyben a CBDS eltávolítására. További kutatásokra van szükség a betegbiztonsággal, a kőtisztítással és a betegközpontú eredményekkel kapcsolatban.

Módszerek Vizsgálattervezés A preGallstep pilot egy kutató által kezdeményezett, többközpontú, randomizált párhuzamos csoportos, klinikai, kísérleti kísérlet, 90 napos vak kimenetel értékeléssel.

Randomizálás A résztvevőket 1:1 arányban randomizálják. A web-alapú véletlenszerűsítés központilag, a koppenhágai próbaosztályon (CTU) lesz kezelve egy rejtett, számítógép által generált kiosztási szekvenciával, változó blokkmérettel, amely el van rejtve a nyomozók elől. Az elosztási sorrend a próbahelyhez rétegzett lesz. Egy próbanővér regisztrálja és osztja ki a résztvevőket.

A résztvevők idővonala Akut és nem akut betegek is beléphetnek. A felelős orvos felajánlja a beiratkozást a jogosult betegeknek. A beiratkozás után a résztvevőt véletlenszerűen besorolják a két kezelési megközelítés egyikére.

Az alapadatokat, beleértve az életminőség felmérését is, a vizsgálatot végző ápolónő határozza meg.

A páciens a randomizálást követő egy héten belül megkapja a próbabeavatkozást vagy a kontrollintervenciót. Az azonnali szövődmények nyomon követését a műtét utáni első 24 órán belül a vizsgálati nővér végzi (1. követési nap).

Az eljárást követően amilázt is tartalmazó vérmintákat vesznek. Ha nem lépnek fel azonnali szövődmények, a betegeket a beavatkozást követő 24 órán belül hazaengedik. Az eredmények értékelésére 90 napos klinikai nyomon követést végeznek. Itt értékeljük a nyomon követés miatt elveszett személyek regisztrációját és az okokat is.

Vakítás A résztvevők és a sebészek megvakítása nem lehetséges. A legtöbb eredmény az orvos értékelésétől függ. A vak eredményértékelés érdekében a vizsgálati ápolónő, aki nem volt a sebészeti csapat tagja, és aki vak a kezelés elosztására, elvégzi az utóellenőrző látogatásokat. Az eredményt egy elvakult eredménybizottság fogja értékelni, amely három olyan szakértőből áll, akik nem kapcsolódnak a vizsgálathoz vagy a részt vevő osztályokhoz.

Statisztikai terv és adatelemzés Mivel ez egy kísérleti próba, nem szükséges formális mintaszám-számítás. A 150 fős minta 18 hónapon belüli randomizálása megvalósíthatónak tekinthető, és elegendőnek kell lennie egy formális méretszámítás alapjául egy nagy gyakorlatias vizsgálat megtervezéséhez.

A statisztikai elemzés a kezelési szándék elve szerint történik. A vizsgálatba bevont összes beteg CBDS-ben szenved a beválasztási kritériumok szerint és a klinikán jelenleg alkalmazott legjobb diagnosztikai módszerek szerint (lásd fent), ezért a kezelési szándék elve a randomizálás utáni kizárások nélkül alkalmazható. néhány korábbi tanulmányban készült. Ezáltal minden olyan beteg, akinek az intraoperatív cholangiographia során spontán kövekkel telt el, a 90. napon nem követték nyomon, vagy aki nem esik át a teljes kétlépéses eljáráson, bekerül a statisztikai elemzésekbe. Az elsődleges eredmény elemzését a beavatkozás és a kontrollcsoport közötti különbségekre vonatkozóan 90 napos követés után végezzük el. A dichotóm eredményeket logisztikus regresszióval elemezzük. A folyamatos eredményeket lineáris regresszióval vagy van Eltern teszttel elemzik. Az elemzések a rétegződési változóhoz igazodnak. Az esélyhányadosokat vagy az átlagos különbségeket 95%-os konfidenciaintervallumokkal és P-értékekkel jelentik. Mivel ez egy kísérleti próba, minden jelentős eredmény véletlenszerű hibákból és áramhiányból fakadhat. Ez tehát pusztán hipotézisgenerálás.

Publikációk A nyomozók tervezőcikk és a preGallstep kísérleti kísérlet eredményeit ismertető cikk közzétételét tervezik. Ezenkívül az eredményeket hozzáadják egy frissített metaanalízishez. A szerzőséget a Nemzetközi Orvosi Folyóiratok Szerkesztői Bizottságának irányelvei határozzák meg. Társszerzőként meghívást kapnak a vizsgálati irányítóbizottság tagjai, valamint az egyes vizsgálati helyszínek fő vizsgálói.

Együttműködések A preGallstep kísérlet Dánia öt nagy sebészeti osztálya között zajlik.

Az egyes osztályok vizsgálói elérték az LC+LCBDE szakértői szintjét, és hozzájárultak a tárgyalásban való részvételhez.

A vizsgálat protokollfejlesztése, randomizálása, adatkezelése és felügyelete a Koppenhágai Próbaegységgel (CTU) együttműködve történik. A CTU egy nem specializált klinikai intervenciós kutatóegység, amely tapasztalt vizsgálókból, klinikusokból, epidemiológusokból, statisztikusokból, információs technológiai mérnökökből és információs szakemberekből áll.

A projekt jelentősége A laparoszkópos műtét és az ERC több mint húsz évvel ezelőtti bevezetése óta nem történt jelentős javulás az epeköves betegségek kezelésében. Csak Dániában évente több mint 750 új betegnél diagnosztizálnak CBDS-t. Az LC-vel kombinált ERC a választott kezelés, de a súlyos szövődmények magas aránya és a hosszabb kezelés kockázata befolyásolja.

A kutatók olyan új kezelési módszert javasolnak, amely jelentősen csökkentheti a szövődmények kockázatát, a szükséges kezelések számát, a társadalom költségeit, javíthatja a betegek elégedettségét, és csak Dániában évente több száz ember számára jelenthet változást.

Mivel ez egy gyengén kutatott terület, és nagy RCT-kre van szükség, fontos, hogy a szükséges előkészületeket egy nagy kísérleti RCT lebonyolításával végezzék el.