preGallstep: un ensayo clínico piloto

Propósito El ensayo piloto preGallstep es un ensayo clínico aleatorizado piloto que investiga dos métodos quirúrgicos diferentes en pacientes con cálculos en el conducto biliar común: colecistectomía laparoscópica en un solo paso con exploración del conducto biliar común (intervención experimental) versus colangiografía retrógrada endoscópica en dos pasos con extracción de cálculos más posterior colecistectomía laparoscópica (intervención de control) para la extracción de cálculos del conducto biliar común.

La hipótesis alternativa de los investigadores es que tanto la seguridad del paciente, evaluada por los eventos adversos graves, como la cantidad de procedimientos necesarios para obtener la eliminación de los cálculos son mejores en el enfoque de un solo paso que en el enfoque de control. Sin embargo, según la revisión sistemática actualizada de los ensayos clínicos aleatorios (ECA) realizados anteriormente, los investigadores no pueden decir qué procedimiento es preferible. Un análisis más detallado de estos RTC anteriores muestra que están muy lejos de obtener un tamaño de muestra confirmatorio, lo que ilustra la necesidad de ensayos multicéntricos más grandes.

Antes de realizar un gran ensayo pragmático y de confirmación, los investigadores proponen este ensayo piloto multicéntrico preGallstep.

El propósito de preGallstep es evaluar la proporción de participantes en el grupo de control con complicaciones para realizar una estimación más precisa del tamaño de la muestra para un futuro ensayo clínico aleatorizado pragmático. Además, los investigadores quieren evaluar la viabilidad de implementar la aleatorización entre diferentes técnicas quirúrgicas en un entorno clínico diario complejo.

Antecedentes En los países nórdicos, anualmente se realizan de 80 a 200 extirpaciones quirúrgicas de la vesícula biliar (colecistectomías) por cada 100 000 habitantes, lo que lo convierte en uno de los procedimientos quirúrgicos más comunes. En Dinamarca, se realizan más de 7500 colecistectomías cada año. La colecistectomía se realiza con mayor frecuencia debido a cálculos biliares sintomáticos en la vesícula biliar. Sin embargo, los cálculos biliares del conducto biliar común (CBDS) se encuentran en el 3,4% al 18% de los pacientes sometidos a colecistectomía, con proporciones más altas durante la cirugía aguda. Sin embargo, aún no se ha identificado el procedimiento más eficiente y seguro para eliminar el CBDS.

Un enfoque de dos pasos que incluye colangiografía retrógrada endoscópica (ERC) con extracción de cálculos y papilotomía con colecistectomía laparoscópica posterior se ha convertido en el tratamiento estándar de oro para CBDS en Dinamarca. Sin embargo, como la vesícula biliar se deja in situ después de la eliminación exitosa del CBDS, existen altos riesgos de recurrencia de los síntomas y complicaciones por cálculos biliares.

ERC es un procedimiento endoscópico avanzado y se requieren múltiples ERC en hasta el 59% de los pacientes. Los stents temporales se colocan en pacientes en los que no se logró eliminar los cálculos durante la ERC. Esto retrasa la extracción de cálculos y requiere repetir el ERC. La pancreatitis aguda es una complicación temida después de la ERC y se informa que ocurre en el 4% de los pacientes (rango de 2,6% a 18%). La pancreatitis aguda causa una alta mortalidad y morbilidad y se asocia con una baja calidad de vida a largo plazo. Otras complicaciones a largo plazo de la papilotomía ERC incluyen cálculos recurrentes del conducto biliar, colangitis, estenosis y un riesgo desconocido de transformación maligna.

El estudio más completo sobre la enfermedad de cálculos biliares incluyó a 34 200 pacientes no seleccionados que se sometieron a colecistectomía laparoscópica e informó CBDS en el 11,6 %, de los cuales el 16 % no se trataron. En este 16 %, uno de cada cuatro pacientes experimentó resultados desfavorables, como cálculos biliares complicados (pancreatitis, colangitis, ictericia) o la necesidad de ERC dentro de los 90 días. Todas las demás estrategias de tratamiento para eliminar el CBDS causaron un menor riesgo de eventos adversos en comparación con dejar el CBDS sin tratar.

Por lo tanto, se recomienda que el tratamiento del CBDS incluya tanto la eliminación del CBDS como una colecistectomía.

Este enfoque de un solo paso que incluye la exploración laparoscópica del conducto biliar común con eliminación de cálculos biliares (LCBDE) más la colecistectomía laparoscópica es un enfoque mínimamente invasivo emergente para el CBDS. El abordaje de LCBDE en un solo paso más colecistectomía laparoscópica parece causar menos pancreatitis postoperatoria, aunque aún no se han publicado asociaciones significativas.

Una revisión Cochrane de cinco ECA del enfoque de un paso versus el de dos pasos con ERC primero que incluyó a 621 pacientes concluyó que los dos enfoques eran comparables con respecto a la eliminación de cálculos, la morbilidad y la mortalidad. Los ECA más nuevos han mostrado proporciones comparables de eliminación de cálculos y una ocurrencia comparable de complicaciones posoperatorias a corto plazo y mortalidad entre los dos enfoques.

Los metanálisis publicados más recientemente encuentran que LCBDE versus ERC es superior en términos de seguridad (complicaciones perioperatorias, tasa de conversión a otro procedimiento), tasa de eliminación de CBDS, estancia hospitalaria, tiempo operatorio, costos hospitalarios y recurrencia de cálculos. Se realizó un análisis secuencial de prueba de los dos enfoques, pero debido a los pequeños tamaños de muestra disponibles, no pudieron sacar conclusiones finales sobre la seguridad del paciente o la eficiencia de eliminación de CBDS. Para explorar qué tamaño de muestra se necesitaba para llegar a una conclusión final sobre la seguridad del paciente, se realizó un análisis secuencial de ensayos que incluye todos los ECA conocidos. El resultado de interés fueron los eventos adversos definidos por las complicaciones posoperatorias a corto plazo según la definición de los estudios individuales. Cuando fue posible, se extrajeron los datos por intención de tratar; sin embargo, algunos estudios excluyeron a los pacientes asignados al azar sin CBDS en la colangiografía intraoperatoria o pacientes que no completaron los tratamientos protocolizados. La mayoría de los ensayos asignaron al azar a pacientes con solo una sospecha clínica de CBDS y solo unos pocos ECA asignaron al azar a pacientes con CBDS comprobado por MRCP o EUL. A través del metanálisis, se encontró que la proporción total de eventos adversos fue del 16 % (102/649) en el enfoque de dos pasos. Según los análisis secuenciales de ensayos, con una reducción del riesgo relativo del 20 %, α de 0,05, β de 0,10, una diversidad del 0 % y cuando se utilizó una prueba bilateral, el tamaño total de la muestra requerida fue de 5060 participantes para eventos adversos. Los ensayos anteriores ya incluyeron a 1302 participantes y no se alcanzaron los límites de control secuencial del ensayo para superioridad, inferioridad o futilidad. La literatura, por lo tanto, aún no ha identificado el procedimiento más seguro o qué tratamiento prefieren los pacientes para eliminar el CBDS. Se necesita más investigación sobre la seguridad del paciente, la eliminación de cálculos y los resultados centrados en el paciente.

Métodos Diseño del ensayo El piloto preGallstep es un ensayo clínico piloto, multicéntrico, aleatorizado, de grupos paralelos, iniciado por el investigador, con evaluación de resultados cegada a los 90 días.

Aleatorización Los participantes serán aleatorizados con una proporción de asignación de 1:1. La aleatorización basada en la web se manejará centralmente en la Unidad de Pruebas de Copenhague (CTU) utilizando una secuencia de asignación oculta generada por computadora con un tamaño de bloque variable oculto a los investigadores. La secuencia de asignación se estratificará por sitio de prueba. Una enfermera de prueba inscribirá y asignará a los participantes.

Cronología del participante Pueden participar tanto pacientes agudos como no agudos. El médico a cargo ofrecerá la inscripción a los pacientes elegibles. Después de la inscripción, el participante será asignado aleatoriamente a uno de los dos enfoques de tratamiento.

La enfermera del ensayo establecerá los datos de referencia, incluida la encuesta de calidad de vida.

El paciente recibirá la intervención de prueba o la intervención de control a más tardar una semana después de la aleatorización. El enfermero del ensayo realizará un seguimiento de las complicaciones inmediatas dentro de las primeras 24 horas posteriores a la operación (seguimiento día 1).

Se extraerán muestras de sangre, incluida la amilasa, después del procedimiento. Si no ocurren complicaciones inmediatas, los pacientes serán dados de alta dentro de las 24 horas siguientes al procedimiento. Se realizará un seguimiento clínico de 90 días para evaluar los resultados. Aquí también se evaluará el registro de las pérdidas de seguimiento y los motivos.

Cegamiento No es posible el cegamiento de los participantes y los cirujanos. La mayoría de los resultados dependen de la evaluación del médico. Para tener una evaluación de resultado cegada, la enfermera del ensayo que no ha sido parte del equipo quirúrgico y que está cegada a la asignación del tratamiento realizará las visitas de seguimiento. El resultado será evaluado por un comité de resultado cegado de tres expertos no asociados con el ensayo o los departamentos participantes.

Plan estadístico y análisis de datos Como se trata de una prueba piloto, no es necesario un cálculo formal del tamaño de la muestra. Se considera factible incluir y asignar al azar un tamaño de muestra de 150 participantes dentro de los 18 meses, y debería ser suficiente para basar un cálculo de tamaño formal para la planificación de un ensayo pragmático grande.

El análisis estadístico se realizará de acuerdo con el principio de intención de tratar. Todos los pacientes incluidos en el ensayo tienen CBDS de acuerdo con los criterios de inclusión y de acuerdo con las mejores modalidades de diagnóstico utilizadas en la clínica hoy en día (ver arriba) y, por lo tanto, el principio de intención de tratar puede usarse sin ninguna exclusión posterior a la aleatorización como hecho en algunos estudios previos. Por lo tanto, todos los pacientes con cálculos expulsados ​​espontáneamente en la colangiografía intraoperatoria, los que se perdieron durante el seguimiento a los 90 días o los pacientes que no se sometieron a los procedimientos completos de dos pasos se incluirán en los análisis estadísticos. Se realizarán análisis del resultado primario para las diferencias entre el grupo de intervención y el de control después de 90 días de seguimiento. Los resultados dicotómicos se analizarán mediante regresión logística. Los resultados continuos se analizarán mediante regresión lineal o prueba de van Eltern. Los análisis se ajustarán para la variable de estratificación. Los cocientes de probabilidades o las diferencias de medias se informarán con intervalos de confianza del 95 % y valores de p. Como se trata de una prueba piloto, cualquier resultado significativo puede deberse a errores aleatorios y falta de potencia. Por lo tanto, es puramente generadora de hipótesis.

Publicaciones Los investigadores planean publicar un artículo de diseño y un artículo que describa los resultados de la prueba piloto previa a Gallstep. Además, los resultados se agregarán a un metanálisis actualizado. La autoría estará determinada por las directrices del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas. Se invitará como coautores a los miembros del comité directivo del ensayo, así como al investigador principal de cada sitio del ensayo.

Colaboraciones El ensayo preGallstep es una colaboración entre cinco importantes departamentos quirúrgicos de Dinamarca.

Los investigadores de cada departamento han alcanzado el nivel de experto de LC+LCBDE y han dado su consentimiento para participar en el ensayo.

El desarrollo del protocolo, la aleatorización, la gestión de datos y la vigilancia del ensayo se realizan en colaboración con la Unidad de Ensayos de Copenhague (CTU). CTU es una unidad de investigación de intervención clínica no orientada a la especialidad que consta de investigadores experimentados, médicos, epidemiólogos, estadísticos, ingenieros de tecnología de la información y especialistas en información.

Importancia del proyecto No ha habido una mejora significativa en el tratamiento de la enfermedad de cálculos biliares desde la introducción de la cirugía laparoscópica y la ERC hace más de veinte años. Cada año, más de 750 nuevos pacientes son diagnosticados con CBDS solo en Dinamarca. ERC combinado con LC es el tratamiento de elección, pero se ve afectado por una alta tasa de complicaciones graves y el riesgo de un curso prolongado de tratamiento.

Los investigadores proponen un nuevo método de tratamiento que podría reducir significativamente el riesgo de complicaciones, la cantidad de tratamientos necesarios, el costo para la sociedad y mejorar la satisfacción del paciente y marcar la diferencia para cientos de personas solo en Dinamarca cada año.

Dado que esta es un área poco investigada y se necesitan grandes ECA, es importante hacer los preparativos necesarios mediante la realización de un gran ECA piloto.