preGallstep - Een klinische pilotproef

Doel De preGallstep pilot-studie is een gerandomiseerde klinische pilot-studie waarin twee verschillende chirurgische methoden worden onderzocht bij patiënten met galwegstenen: eenstaps laparoscopische cholecystectomie met galwegverkenning (experimentele interventie) versus tweestaps endoscopische retrograde cholangiografie met steenextractie plus daaropvolgende laparoscopische cholecystectomie (controle-interventie) voor het verwijderen van galwegstenen.

De alternatieve hypothese van de onderzoeker is dat zowel de veiligheid van de patiënt, beoordeeld aan de hand van ernstige bijwerkingen, als het aantal procedures dat nodig is om stenen te verwijderen beter zijn bij de eenstapsbenadering dan bij de controlebenadering. Op basis van bijgewerkte systematische review van eerder uitgevoerde gerandomiseerde klinische onderzoeken (RCT's) kunnen de onderzoekers echter niet zeggen welke procedure de voorkeur heeft. Verdere analyse van deze eerdere RTC's laat zien dat ze nog lang niet een bevestigende steekproefomvang hebben verkregen, wat de behoefte aan grotere multicenter-onderzoeken illustreert.

Voorafgaand aan het uitvoeren van een grote pragmatische en bevestigende studie, stellen de onderzoekers deze multicenter preGallstep pilot-studie voor.

Het doel van preGallstep is om het aantal deelnemers in de controlegroep met complicaties te beoordelen om een ​​nauwkeurigere schatting van de steekproefomvang uit te voeren voor een toekomstige pragmatische gerandomiseerde klinische studie. Bovendien willen de onderzoekers de haalbaarheid beoordelen van het implementeren van randomisatie tussen verschillende chirurgische technieken in een dagelijkse complexe klinische setting.

Achtergrond In de Scandinavische landen worden jaarlijks 80 tot 200 chirurgische verwijderingen van de galblaas (cholecystectomieën) per 100.000 inwoners uitgevoerd, waardoor het een van de meest voorkomende chirurgische ingrepen is. In Denemarken worden jaarlijks meer dan 7500 cholecystectomieën uitgevoerd. Cholecystectomie wordt meestal uitgevoerd vanwege symptomatische galstenen in de galblaas. Galstenen in de galwegen (CBDS) worden echter aangetroffen bij 3,4% tot 18% van de patiënten die cholecystectomie ondergaan, met de hoogste percentages tijdens acute chirurgie. De meest efficiënte en veiligste procedure om CBDS te verwijderen moet echter nog worden geïdentificeerd.

Een aanpak in twee stappen, waaronder endoscopische retrograde cholangiografie (ERC) met steenextractie en papillotomie met daaropvolgende laparoscopische cholecystectomie, is de gouden standaardbehandeling voor CBDS in Denemarken geworden. Aangezien de galblaas echter in situ wordt gelaten na succesvolle klaring van CBDS, is er een hoog risico op herhaling van symptomen en galsteencomplicaties.

ERC is een geavanceerde endoscopische procedure en bij maar liefst 59% van de patiënten zijn meerdere ERC's vereist. Tijdelijke stents worden geplaatst bij patiënten met een mislukte verwijdering van de steen tijdens ERC. Dit vertraagt ​​de steenextractie en vereist herhaalde ERC. Acute pancreatitis is een gevreesde complicatie na ERC en komt voor bij 4% van de patiënten (bereik 2,6% tot 18%). Acute pancreatitis veroorzaakt hoge mortaliteit en morbiditeit en wordt geassocieerd met een lage kwaliteit van leven op de lange termijn. Andere langetermijncomplicaties van ERC-papillotomie zijn terugkerende galwegstenen, cholangitis, stenose en een onbekend risico op kwaadaardige transformatie.

De meest uitgebreide studie naar galsteenziekte omvatte 34.200 niet-geselecteerde patiënten die laparoscopische cholecystectomie ondergingen en meldden CBDS bij 11,6%, waarvan 16% onbehandeld bleef. Bij deze 16% ondervond één op de vier patiënten ongunstige uitkomsten zoals gecompliceerde galsteenziekte (pancreatitis, cholangitis, geelzucht) of de behoefte aan ERC binnen 90 dagen. Alle andere behandelingsstrategieën om CBDS te verwijderen veroorzaakten een lager risico op bijwerkingen in vergelijking met het onbehandeld laten van CBDS.

De behandeling van CBDS wordt daarom aanbevolen om zowel de klaring van CBDS als een cholecystectomie te omvatten.

Deze eenstapsbenadering, waaronder laparoscopisch onderzoek van de galwegen met galsteenverwijdering (LCBDE) plus laparoscopische cholecystectomie, is een opkomende minimaal-invasieve benadering voor CBDS. De LCBDE in één stap plus laparoscopische cholecystectomie lijkt minder postoperatieve pancreatitis te veroorzaken, hoewel er nog geen significante associaties zijn gepubliceerd.

Een Cochrane-review van vijf RCT's van de eenstaps- versus de tweestapsbenadering met eerst ERC met 621 patiënten concludeerde dat de twee benaderingen vergelijkbaar waren wat betreft steenverwijdering, morbiditeit en mortaliteit. Nieuwere RCT's hebben vergelijkbare steenverwijderingspercentages en vergelijkbaar optreden van postoperatieve complicaties op korte termijn en mortaliteit tussen de twee benaderingen aangetoond.

Uit de meest recent gepubliceerde meta-analyses blijkt dat LCBDE versus ERC superieur is in termen van veiligheid (peri-operatieve complicaties, conversiepercentage naar andere procedure), CBDS-klaringspercentage, ziekenhuisverblijf, operatietijd, ziekenhuiskosten en terugkeer van stenen. Sequentiële proefanalyse van de twee benaderingen is uitgevoerd, maar vanwege de kleine beschikbare steekproefgroottes konden ze geen definitieve conclusies trekken over patiëntveiligheid of CBDS-verwijderingsefficiëntie. Om te onderzoeken welke steekproefomvang nodig was om een ​​definitieve conclusie over patiëntveiligheid te trekken, is er een Trial Sequential Analysis uitgevoerd, inclusief alle bekende RCT's. De uitkomst van interesse was bijwerkingen gedefinieerd door postoperatieve complicaties op korte termijn zoals gedefinieerd door de afzonderlijke onderzoeken. Intention-to-treat-gegevens werden waar mogelijk geëxtraheerd, maar in sommige onderzoeken werden gerandomiseerde patiënten zonder CBDS bij intraoperatieve cholangiografie of patiënten die de geprotocolleerde behandelingen niet voltooiden, uitgesloten. De meeste onderzoeken randomiseerden patiënten met alleen een klinisch vermoeden van CBDS en slechts enkele RCT's randomiseerden patiënten met CBDS bewezen door MRCP of EUL. Door middel van meta-analyse bleek het totale aandeel bijwerkingen 16% (102/649) te zijn in de tweestapsbenadering. Gebaseerd op sequentiële analyses van proeven, met een relatieve risicoreductie van 20%, α op 0,05, β op 0,10, een diversiteit van 0%, en wanneer een tweezijdige test werd gebruikt, was de totale vereiste steekproefomvang 5060 deelnemers voor bijwerkingen. Bij eerdere onderzoeken waren al 1302 deelnemers betrokken en de grenzen van de sequentiële controle op superioriteit, minderwaardigheid of nutteloosheid zijn nog niet bereikt. De literatuur heeft daarom nog niet geïdentificeerd wat de veiligste procedure is of welke behandeling de patiënten het liefst verwijderen van CBDS. Er is meer onderzoek nodig naar patiëntveiligheid, het verwijderen van stenen en patiëntgerichte uitkomsten.

Methoden Proefopzet De preGallstep-pilot is een door de onderzoeker geïnitieerde, multicentrische, gerandomiseerde, klinische pilot-trial met parallelle groepen met geblindeerde beoordeling van de resultaten na 90 dagen.

Randomisatie Deelnemers worden gerandomiseerd volgens de toewijzingsverhouding 1:1. Webgebaseerde randomisatie zal centraal worden afgehandeld bij de Copenhagen Trial Unit (CTU) met behulp van een verborgen, door de computer gegenereerde toewijzingsreeks met een variërende blokgrootte die verborgen is voor onderzoekers. De toewijzingsvolgorde zal worden gestratificeerd voor de proeflocatie. Een proefverpleegkundige zal deelnemers inschrijven en toewijzen.

Tijdlijn deelnemer Zowel acute als niet-acute patiënten kunnen binnenkomen. De verantwoordelijke arts zal inschrijving aanbieden aan in aanmerking komende patiënten. Na inschrijving wordt de deelnemer gerandomiseerd naar een van de twee behandelmethoden.

Baseline-gegevens, waaronder een onderzoek naar de kwaliteit van leven, zullen worden vastgesteld door de onderzoeksverpleegkundige.

Uiterlijk één week na randomisatie krijgt de patiënt de proefinterventie of controle-interventie. Follow-up voor onmiddellijke complicaties binnen de eerste 24 postoperatieve uren zal worden uitgevoerd door de onderzoeksverpleegkundige (follow-up dag 1).

Bloedmonsters inclusief amylase zullen volgens de procedure worden afgenomen. Als er geen directe complicaties optreden, worden de patiënten binnen 24 uur na de ingreep ontslagen. Een klinische follow-up van 90 dagen zal worden uitgevoerd om de resultaten te beoordelen. Ook registratie van lost to follow-up en redenen worden hier beoordeeld.

Blindering Blindering van deelnemers en chirurgen is niet mogelijk. De meeste uitkomsten zijn afhankelijk van de beoordeling door de arts. Voor een geblindeerde beoordeling van de resultaten zal de onderzoeksverpleegkundige die geen deel heeft uitgemaakt van het chirurgisch team en die blind is voor de toewijzing van behandelingen, de vervolgbezoeken uitvoeren. De uitkomst zal worden beoordeeld door een geblindeerde uitkomstcommissie van drie deskundigen die niet verbonden zijn aan het onderzoek of de deelnemende afdelingen.

Statistisch plan en data-analyse Aangezien dit een pilotproef is, is een formele berekening van de steekproefomvang niet nodig. Een steekproefomvang van 150 deelnemers wordt haalbaar geacht om binnen 18 maanden te includeren en te randomiseren, en het zou voldoende moeten zijn om een ​​formele omvangsberekening op te baseren voor de planning van een grote pragmatische studie.

Statistische analyse zal worden uitgevoerd volgens het intention-to-treat-principe. Alle patiënten die in het onderzoek zijn opgenomen, hebben CBDS volgens de inclusiecriteria en volgens de beste diagnostische modaliteiten die momenteel in de kliniek worden gebruikt (zie hierboven). gedaan in een aantal eerdere studies. Daarbij zullen alle patiënten met spontaan gepasseerde stenen bij intra-operatieve cholangiografie, lost-to-follow-up na 90 dagen, of patiënten die niet de volledige tweestapsprocedures ondergaan, worden opgenomen in de statistische analyses. Na 90 dagen follow-up zullen analyses van de primaire uitkomst worden uitgevoerd voor verschillen tussen interventie- en controlegroep. Dichotome uitkomsten worden geanalyseerd met behulp van logistische regressie. Continue resultaten zullen worden geanalyseerd met behulp van lineaire regressie of van Eltern-test. Analyses worden gecorrigeerd voor de variabele stratificatie. Odds ratio's of gemiddelde verschillen worden gerapporteerd met 95% betrouwbaarheidsintervallen en P-waarden. Aangezien dit een pilotproef is, kan elk significant resultaat te wijten zijn aan willekeurige fouten en een gebrek aan vermogen. Het is dus puur hypothesegenererend.

Publicaties De onderzoekers zijn van plan een ontwerpartikel en een artikel te publiceren waarin de resultaten van de preGallstep pilot-studie worden beschreven. Bovendien zullen de resultaten worden toegevoegd aan een geactualiseerde meta-analyse. Het auteurschap wordt bepaald door de richtlijnen van het International Committee for Medical Journal Editors. Leden van de proefstuurgroep en de hoofdonderzoeker van elke proeflocatie zullen als coauteur worden uitgenodigd.

Samenwerkingen De preGallstep-studie is een samenwerking tussen vijf grote chirurgische afdelingen in Denemarken.

Onderzoekers van elke afdeling hebben het expertniveau van LC+LCBDE bereikt en hebben toestemming gegeven voor deelname aan het onderzoek.

Protocolontwikkeling, randomisatie, gegevensbeheer en toezicht op de studie gebeuren in samenwerking met de Copenhagen Trial Unit (CTU). CTU is een niet-speciaal georiënteerde klinische interventie-onderzoekseenheid die bestaat uit ervaren trialists, clinici, epidemiologen, statistici, informatietechnologie-ingenieurs en informatiespecialisten.

Betekenis van het project Sinds de introductie van laparoscopische chirurgie en ERC meer dan twintig jaar geleden is er geen significante verbetering opgetreden in de behandeling van galsteenziekte. Elk jaar worden alleen al in Denemarken meer dan 750 nieuwe patiënten gediagnosticeerd met CBDS. ERC in combinatie met LC is de voorkeursbehandeling, maar wordt beïnvloed door een hoog aantal ernstige complicaties en het risico van een verlengde behandelingskuur.

De onderzoekers stellen een nieuwe behandelmethode voor die het risico op complicaties, het aantal benodigde behandelingen en de kosten voor de samenleving aanzienlijk kan verminderen en de patiënttevredenheid kan verbeteren en een verschil kan maken voor honderden mensen in Denemarken alleen al per jaar.

Aangezien dit een slecht onderzocht gebied is en er grote RCT's nodig zijn, is het belangrijk om de nodige voorbereidingen te treffen door een grote pilot-RCT uit te voeren