preGallstep - En klinisk pilotforsøk

Formål PreGallstep-pilotstudien er en randomisert pilotstudie som undersøker to forskjellige kirurgiske metoder hos pasienter med vanlige galleveissteiner: ett-trinns laparoskopisk kolecystektomi med felles galleveisutforskning (eksperimentell intervensjon) versus to-trinns endoskopisk retrograd kolangiografi pluss påfølgende steinekstraksjon laparoskopisk kolecystektomi (kontrollintervensjon) for fjerning av vanlige galleveissteiner.

Utforskerens alternative hypotese er at både pasientsikkerhet, vurdert ved alvorlige uønskede hendelser, samt antall prosedyrer som trengs for å oppnå steinrydding er bedre i ett-trinns tilnærming enn i kontrolltilnærmingen. Basert på oppdatert systematisk gjennomgang av tidligere utførte randomiserte kliniske studier (RCT) er imidlertid ikke etterforskerne i stand til å si hvilken prosedyre som er å foretrekke. Ytterligere analyse av disse tidligere RTC-ene viser at de er veldig langt fra å oppnå en bekreftende prøvestørrelse, og illustrerer dermed behovet for større multisenterforsøk.

Før de gjennomfører en stor pragmatisk og bekreftende studie, foreslår etterforskerne denne multisenter-preGallstep-pilotforsøket.

Formålet med preGallstep er å vurdere andelen deltakere i kontrollgruppen med komplikasjoner for å kunne gjennomføre mer presis prøvestørrelsesestimat for en fremtidig pragmatisk randomisert klinisk studie. Videre ønsker etterforskerne å vurdere muligheten for å implementere randomisering mellom ulike kirurgiske teknikker i en daglig kompleks klinisk setting.

Bakgrunn I de nordiske landene utføres det årlig 80 til 200 kirurgiske fjerning av galleblæren (kolecystektomier) per 100 000 innbyggere, noe som gjør det til en av de vanligste kirurgiske prosedyrene. I Danmark utføres over 7500 kolecystektomier hvert år. Kolecystektomi utføres oftest på grunn av symptomgivende gallestein i galleblæren. Vanlige gallesteiner (CBDS) finnes imidlertid hos 3,4 % til 18 % av pasientene som gjennomgår kolecystektomi, med høyest andel under akutt kirurgi. Imidlertid er den mest effektive og sikreste prosedyren for å fjerne CBDS ennå ikke identifisert.

En to-trinns tilnærming inkludert endoskopisk retrograd kolangiografi (ERC) med steinekstraksjon og papillotomi med påfølgende laparoskopisk kolecystektomi har blitt gullstandardbehandlingen for CBDS i Danmark. Men ettersom galleblæren etterlates in situ etter vellykket fjerning av CBDS, er det høy risiko for tilbakefall av symptomer og gallesteinskomplikasjoner.

ERC er en avansert endoskopisk prosedyre og flere ERC er nødvendig hos så mye som 59 % av pasientene. Midlertidige stenter plasseres hos pasienter med mislykket steinrydning under ERC. Dette forsinker steinutvinning og krever gjentatt ERC. Akutt pankreatitt er en fryktet komplikasjon etter ERC og er rapportert å forekomme hos 4 % av pasientene (fra 2,6 % til 18 %). Akutt pankreatitt forårsaker høy dødelighet og sykelighet og er assosiert med lav langsiktig livskvalitet. Andre langsiktige komplikasjoner ved ERC-papillotomi inkluderer tilbakevendende gallegangsstein, kolangitt, stenose og en ukjent risiko for ondartet transformasjon.

Den mest omfattende studien av gallesteinssykdom inkluderte 34 200 uselekterte pasienter som gjennomgikk laparoskopisk kolecystektomi og rapporterte CBDS hos 11,6 %, hvorav 16 % ble ubehandlet. Hos disse 16 % opplevde én av fire pasienter ugunstige utfall som komplisert gallesteinsykdom (pankreatitt, kolangitt, gulsott) eller behov for ERC innen 90 dager. Alle andre behandlingsstrategier for å fjerne CBDS forårsaket lavere risiko for uønskede hendelser sammenlignet med å forlate CBDS ubehandlet.

Behandlingen av CBDS anbefales derfor å inkludere både clearance av CBDS og en kolecystektomi.

Denne ett-trinns tilnærmingen, inkludert laparoskopisk felles gallegangutforskning med gallesteinsrensing (LCBDE) pluss laparoskopisk kolecystektomi, er en fremvoksende minimal-invasiv tilnærming for CBDS. Ett-trinns LCBDE pluss laparoskopisk kolecystektomi-tilnærming ser ut til å forårsake mindre postoperativ pankreatitt, selv om ingen signifikante assosiasjoner er publisert ennå.

En Cochrane-gjennomgang av fem RCT-er av ett-trinns versus to-trinns tilnærmingen med ERC først inkludert 621 pasienter, konkluderte med at de to tilnærmingene var sammenlignbare med hensyn til steinrydding, sykelighet og dødelighet. Nyere RCT har vist sammenlignbare andeler av steinrydning og sammenlignbar forekomst av kortsiktige postoperative komplikasjoner og dødelighet mellom de to tilnærmingene.

De sist publiserte metaanalysene finner at LCBDE versus ERC er overlegen når det gjelder sikkerhet (perioperative komplikasjoner, konverteringsrate til annen prosedyre), CBDS clearance rate, sykehusopphold, operasjonstid, i sykehuskostnader og tilbakefall av steiner. Sekvensiell prøveanalyse av de to tilnærmingene har blitt utført, men på grunn av de små prøvestørrelsene som er tilgjengelige, var de ikke i stand til å trekke endelige konklusjoner om pasientsikkerhet eller effektiviteten til fjerning av CBDS. For å undersøke hvilken prøvestørrelse som var nødvendig for å trekke en endelig konklusjon om pasientsikkerhet, er det utført prøvesekvensanalyse inkludert alle kjente RCT-er. Resultatet av interesse var uønskede hendelser definert av kortsiktige postoperative komplikasjoner som definert av enkeltstudiene. Intention-to-treat-data ble hentet ut der det var mulig, men noen studier ekskluderte randomiserte pasienter uten CBDS ved intraoperativ kolangiografi eller pasienter som ikke fullførte de protokollerte behandlingene. De fleste studier randomiserte pasienter med bare en klinisk mistanke om CBDS og bare noen få RCT randomiserte pasienter med CBDS påvist av MRCP eller EUL. Gjennom metaanalyse ble den totale andelen uønskede hendelser funnet å være 16 % (102/649) i totrinnsmetoden. Basert på prøvesekvensanalyser, med en relativ risikoreduksjon på 20 %, α ved 0,05, β ved 0,10, en diversitet på 0 %, og når en tosidig test ble brukt, var den totale prøvestørrelsen som kreves, 5060 deltakere for uønskede hendelser. Tidligere forsøk inkluderte allerede 1302 deltakere, og prøvens sekvensielle overvåkingsgrenser for overlegenhet, underlegenhet eller nytteløshet er ikke nådd. Litteraturen har derfor ennå ikke identifisert den sikreste prosedyren eller hvilken behandling pasientene foretrekker å fjerne CBDS. Mer forskning på pasientsikkerhet, steinrydding og pasientsentrerte utfall er nødvendig.

Metoder Forsøksdesign PreGallstep-piloten er en etterforsker-initiert multisenter randomisert parallell gruppe, klinisk pilotstudie med blindet utfallsvurdering etter 90 dager.

Randomisering Deltakerne vil bli randomisert med fordelingsforholdet 1:1. Nettbasert randomisering vil bli håndtert sentralt ved Copenhagen Trial Unit (CTU) ved hjelp av en skjult datamaskingenerert tildelingssekvens med varierende blokkstørrelse skjult for etterforskere. Tildelingssekvensen vil bli stratifisert for prøvested. En prøvesykepleier vil melde inn og tildele deltakere.

Tidslinje for deltakere Både akutte og ikke-akutte pasienter kan komme inn. Den ansvarlige legen vil tilby påmelding til kvalifiserte pasienter. Etter påmelding vil deltakeren randomiseres til en av de to behandlingstilnærmingene.

Baseline data inkludert livskvalitetsundersøkelse vil bli etablert av prøvesykepleieren.

Pasienten vil motta prøveintervensjonen eller kontrollintervensjonen senest en uke etter randomisering. Oppfølging for umiddelbare komplikasjoner innen de første 24 postoperative timene vil bli utført av forsøkssykepleier (oppfølgingsdag 1).

Blodprøver inkludert amylase vil bli tatt etter prosedyren. Dersom det ikke oppstår umiddelbare komplikasjoner, vil pasientene bli utskrevet innen 24 timer etter prosedyren. En 90-dagers klinisk oppfølging vil bli utført for å vurdere utfall. Registrering av tapt til oppfølging og årsaker vil også bli vurdert her.

Blinding Blinding av deltakere og kirurger er ikke mulig. De fleste utfallene er avhengig av legens vurdering. For å få blindet utfallsvurdering vil forsøkssykepleieren som ikke har vært en del av operasjonsteamet og som er blindet for behandlingstildeling utføre oppfølgingsbesøkene. Utfallet vil bli vurdert av en blindet utfallskomité bestående av tre eksperter som ikke er tilknyttet forsøket eller de deltakende avdelingene.

Statistisk plan og dataanalyse Siden dette er et pilotforsøk, er det ikke nødvendig med en formell beregning av utvalgsstørrelse. En utvalgsstørrelse på 150 deltakere anses som mulig å inkludere og randomisere innen 18 måneder, og det bør være tilstrekkelig å basere en formell størrelsesberegning på for planlegging av et stort pragmatisk forsøk.

Statistisk analyse vil bli utført etter intention-to-treat-prinsippet. Alle pasienter som er inkludert i studien har CBDS i henhold til inklusjonskriteriene og i henhold til de beste diagnostiske modalitetene som brukes i klinikken i dag (se ovenfor), og derfor kan intensjon-å-behandle-prinsippet brukes uten noen eksklusjoner etter randomisering som gjort i noen tidligere studier. Dermed vil alle pasienter med spontant passerte steiner ved intraoperativ kolangiografi, tapt oppfølging etter 90 dager, eller pasienter som ikke gjennomgår hele totrinnsprosedyren, inkluderes i de statistiske analysene. Analyser av primærutfallet vil bli utført for forskjeller mellom intervensjon og kontrollgruppe etter 90 dagers oppfølging. Dikotome utfall vil bli analysert ved hjelp av logistisk regresjon. Kontinuerlige utfall vil bli analysert ved hjelp av lineær regresjon eller van Eltern-test. Analyser vil bli justert for stratifiseringsvariabelen. Oddsforhold eller gjennomsnittlige forskjeller vil bli rapportert med 95 % konfidensintervaller og P-verdier. Siden dette er en pilotforsøk, kan ethvert signifikant resultat skyldes tilfeldige feil og mangel på strøm. Det er derfor rent hypotesegenererende.

Publikasjoner Etterforskerne planlegger å publisere en designartikkel og en artikkel som beskriver resultatene av preGallstep-pilotforsøket. Videre vil resultatene legges til en oppdatert metaanalyse. Forfatterskap vil bli bestemt av retningslinjene fra International Committee for Medical Journal Editors. Medlemmer av prøvestyringskomiteen så vel som hovedetterforskeren fra hvert prøvested vil bli invitert som medforfattere.

Samarbeid PreGallstep-studien er i samarbeid mellom fem store kirurgiske avdelinger i Danmark.

Etterforskere ved hver avdeling har nådd ekspertnivå for LC+LCBDE og har gitt samtykke til deltakelse i forsøket.

Protokollutvikling, randomisering, datahåndtering og overvåking av forsøket er i samarbeid med Copenhagen Trial Unit (CTU). CTU er en ikke-spesialistorientert klinisk intervensjonsforskningsenhet som består av erfarne trialister, klinikere, epidemiologer, statistikere, informasjonsteknologiingeniører og informasjonsspesialister.

Prosjektets betydning Det har ikke vært en vesentlig forbedring av behandlingen av gallesteinssykdom siden innføringen av laparoskopisk kirurgi og ERC for mer enn tjue år siden. Hvert år blir mer enn 750 nye pasienter diagnostisert med CBDS i Danmark alene. ERC kombinert med LC er den foretrukne behandlingen, men påvirkes av høy grad av alvorlige komplikasjoner og risiko for forlenget behandlingsforløp.

Etterforskerne foreslår en ny behandlingsmetode som i betydelig grad kan redusere risikoen for komplikasjoner, antall behandlinger som trengs, kostnadene for samfunnet og forbedre pasienttilfredsheten og utgjøre en forskjell for hundrevis av mennesker i Danmark alene hvert år.

Siden dette er et lite undersøkt område og det er behov for store RCT-er, er det viktig å gjøre de nødvendige forberedelsene ved å gjennomføre en stor pilot-RCT