preGallstep – ein klinischer Pilotversuch

Zweck Die preGallstep-Pilotstudie ist eine randomisierte klinische Pilotstudie, die zwei unterschiedliche Operationsmethoden bei Patienten mit Gallengangssteinen untersucht: laparoskopische Einschritt-Cholezystektomie mit Exploration des gemeinsamen Gallengangs (experimentelle Intervention) versus zweistufige endoskopische retrograde Cholangiographie mit Steinextraktion plus anschließender laparoskopische Cholezystektomie (Kontrolleingriff) zur Entfernung von Gallengangssteinen.

Die Alternativhypothese der Prüfer lautet, dass sowohl die Patientensicherheit, bewertet anhand schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, als auch die Anzahl der Verfahren, die erforderlich sind, um eine Steinentfernung zu erreichen, beim Ein-Schritt-Ansatz besser sind als beim Kontrollansatz. Basierend auf einer aktualisierten systematischen Überprüfung zuvor durchgeführter randomisierter klinischer Studien (RCTs) können die Prüfärzte jedoch nicht sagen, welches Verfahren vorzuziehen ist. Eine weitere Analyse dieser früheren RTCs zeigt, dass sie weit davon entfernt sind, eine bestätigende Stichprobengröße zu erhalten, was die Notwendigkeit größerer multizentrischer Studien verdeutlicht.

Vor der Durchführung einer großen pragmatischen und konfirmatorischen Studie schlagen die Forscher diese multizentrische Prä-Gallstep-Pilotstudie vor.

Der Zweck von preGallstep besteht darin, den Anteil der Teilnehmer in der Kontrollgruppe mit Komplikationen zu bestimmen, um eine genauere Schätzung der Stichprobengröße für eine zukünftige pragmatische randomisierte klinische Studie durchzuführen. Darüber hinaus wollen die Forscher die Machbarkeit der Implementierung einer Randomisierung zwischen verschiedenen chirurgischen Techniken in einem täglichen komplexen klinischen Umfeld bewerten.

Hintergrund In den nordischen Ländern werden jährlich 80 bis 200 chirurgische Entfernungen der Gallenblase (Cholezystektomien) pro 100.000 Einwohner durchgeführt, was sie zu einem der häufigsten chirurgischen Eingriffe macht. In Dänemark werden jedes Jahr über 7500 Cholezystektomien durchgeführt. Die Cholezystektomie wird am häufigsten aufgrund von symptomatischen Gallensteinen in der Gallenblase durchgeführt. Gallengangssteine ​​des gemeinsamen Gallengangs (CBDS) werden jedoch bei 3,4 % bis 18 % der Patienten gefunden, die sich einer Cholezystektomie unterziehen, mit den höchsten Anteilen während einer akuten Operation. Das effizienteste und sicherste Verfahren zur Entfernung von CBDS muss jedoch noch identifiziert werden.

Ein zweistufiger Ansatz mit endoskopischer retrograder Cholangiographie (ERC) mit Steinextraktion und Papillotomie mit anschließender laparoskopischer Cholezystektomie hat sich in Dänemark zur Goldstandardbehandlung für CBDS entwickelt. Da die Gallenblase jedoch nach erfolgreicher Beseitigung von CBDS in situ belassen wird, besteht ein hohes Risiko für ein Wiederauftreten der Symptome und Gallensteinkomplikationen.

ERC ist ein fortschrittliches endoskopisches Verfahren und bei bis zu 59 % der Patienten sind mehrere ERC erforderlich. Temporäre Stents werden bei Patienten mit fehlgeschlagener Steinentfernung während der ERC eingesetzt. Dies verzögert die Steinextraktion und erfordert eine erneute ERC. Akute Pankreatitis ist eine gefürchtete Komplikation nach ERC und tritt Berichten zufolge bei 4 % der Patienten auf (Bereich 2,6 % bis 18 %). Akute Pankreatitis verursacht eine hohe Mortalität und Morbidität und ist mit einer niedrigen langfristigen Lebensqualität verbunden. Andere Langzeitkomplikationen der ERC-Papillotomie sind rezidivierende Gallengangssteine, Cholangitis, Stenosen und ein unbekanntes Risiko einer malignen Transformation.

Die umfassendste Studie zur Gallensteinerkrankung umfasste 34.200 nicht ausgewählte Patienten, die sich einer laparoskopischen Cholezystektomie unterzogen, und berichtete bei 11,6 % von CBDS, von denen 16 % unbehandelt blieben. Bei diesen 16 % kam es bei einem von vier Patienten zu ungünstigen Ergebnissen wie einer komplizierten Gallensteinerkrankung (Pankreatitis, Cholangitis, Gelbsucht) oder der Notwendigkeit einer ERC innerhalb von 90 Tagen. Alle anderen Behandlungsstrategien zur Entfernung von CBDS verursachten ein geringeres Risiko für unerwünschte Ereignisse im Vergleich dazu, CBDS unbehandelt zu lassen.

Die Behandlung von CBDS wird daher empfohlen, sowohl die Beseitigung von CBDS als auch eine Cholezystektomie einzuschließen.

Dieser einstufige Ansatz, der die laparoskopische Untersuchung des gemeinsamen Gallengangs mit Gallensteinentfernung (LCBDE) und die laparoskopische Cholezystektomie umfasst, ist ein aufkommender minimal-invasiver Ansatz für CBDS. Der einstufige LCBDE plus laparoskopische Cholezystektomie-Ansatz scheint weniger postoperative Pankreatitis zu verursachen, obwohl bisher keine signifikanten Zusammenhänge veröffentlicht wurden.

Ein Cochrane-Review von fünf RCTs des einstufigen versus des zweistufigen Ansatzes mit ERC zuerst, einschließlich 621 Patienten, kam zu dem Schluss, dass die beiden Ansätze in Bezug auf Steinentfernung, Morbidität und Mortalität vergleichbar waren. Neuere RCTs haben vergleichbare Steinentfernungsanteile und ein vergleichbares Auftreten kurzfristiger postoperativer Komplikationen und Mortalität zwischen den beiden Ansätzen gezeigt.

Die zuletzt veröffentlichten Metaanalysen zeigen, dass LCBDE gegenüber ERC in Bezug auf Sicherheit (perioperative Komplikationen, Konversionsrate zu anderen Verfahren), CBDS-Clearance-Rate, Krankenhausaufenthalt, Operationszeit, Krankenhauskosten und Steinrezidiv überlegen ist. Es wurde eine sequenzielle Testanalyse der beiden Ansätze durchgeführt, aber aufgrund der geringen verfügbaren Probengrößen konnten sie keine endgültigen Schlussfolgerungen zur Patientensicherheit oder zur Effizienz der CBDS-Entfernung ziehen. Um zu untersuchen, welche Stichprobengröße erforderlich war, um eine endgültige Schlussfolgerung zur Patientensicherheit zu ziehen, wurde eine sequenzielle Testanalyse einschließlich aller bekannten RCTs durchgeführt. Das interessierende Ergebnis waren unerwünschte Ereignisse, definiert durch kurzfristige postoperative Komplikationen, wie sie in den einzelnen Studien definiert wurden. Intention-to-treat-Daten wurden nach Möglichkeit extrahiert, jedoch schlossen einige Studien randomisierte Patienten ohne CBDS bei der intraoperativen Cholangiographie oder Patienten aus, die die protokollierten Behandlungen nicht abgeschlossen hatten. Die meisten Studien randomisierten Patienten mit nur einem klinischen Verdacht auf CBDS und nur wenige RCTs randomisierten Patienten mit CBDS, die durch MRCP oder EUL nachgewiesen wurden. Mittels Metaanalyse wurde festgestellt, dass der Gesamtanteil der unerwünschten Ereignisse beim zweistufigen Ansatz 16 % (102/649) betrug. Basierend auf sequenziellen Studienanalysen mit einer relativen Risikominderung von 20 %, α bei 0,05, β bei 0,10, einer Diversität von 0 % und bei Verwendung eines zweiseitigen Tests betrug die erforderliche Gesamtstichprobengröße 5060 Teilnehmer für unerwünschte Ereignisse. Frühere Studien umfassten bereits 1302 Teilnehmer und die sequenziellen Überwachungsgrenzen der Studie für Überlegenheit, Unterlegenheit oder Sinnlosigkeit wurden nicht erreicht. Die Literatur hat dabei noch nicht das sicherste Verfahren identifiziert oder welche Behandlung die Patienten bevorzugen, um CBDS zu entfernen. Weitere Forschung zu Patientensicherheit, Steinentfernung und patientenzentrierten Ergebnissen ist erforderlich.

Methoden Studiendesign Die preGallstep-Pilotstudie ist eine von Prüfärzten initiierte, multizentrische, randomisierte, klinische Parallelgruppen-Pilotstudie mit verblindeter Ergebnisbewertung nach 90 Tagen.

Randomisierung Die Teilnehmer werden im Verteilungsverhältnis 1:1 randomisiert. Die webbasierte Randomisierung wird zentral an der Copenhagen Trial Unit (CTU) unter Verwendung einer verdeckten computergenerierten Zuordnungssequenz mit unterschiedlicher Blockgröße durchgeführt, die den Ermittlern verborgen bleibt. Die Vergabereihenfolge wird nach Prüfstandort stratifiziert. Eine Versuchskrankenschwester wird die Teilnehmer einschreiben und zuteilen.

Zeitplan der Teilnehmer Sowohl akute als auch nicht akute Patienten können teilnehmen. Der zuständige Arzt bietet berechtigten Patienten die Aufnahme an. Nach der Einschreibung wird der Teilnehmer randomisiert einem der beiden Behandlungsansätze zugeteilt.

Basisdaten, einschließlich einer Umfrage zur Lebensqualität, werden von der Studienkrankenschwester erstellt.

Der Patient erhält die Studienintervention oder Kontrollintervention spätestens eine Woche nach der Randomisierung. Die Nachsorge für unmittelbare Komplikationen innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Operation wird von der Studienkrankenschwester durchgeführt (Nachsorgetag 1).

Nach dem Verfahren werden Blutproben einschließlich Amylase entnommen. Wenn keine unmittelbaren Komplikationen auftreten, werden die Patienten innerhalb von 24 Stunden nach dem Eingriff entlassen. Eine 90-tägige klinische Nachbeobachtung wird durchgeführt, um die Ergebnisse zu beurteilen. Hier werden auch die Registrierung von Lost to Follow-up und die Gründe bewertet.

Verblindung Eine Verblindung von Teilnehmern und Operateuren ist nicht möglich. Die meisten Ergebnisse sind abhängig von der Einschätzung des Arztes. Um eine verblindete Ergebnisbewertung zu erhalten, führt die Studienkrankenschwester, die nicht Teil des Operationsteams war und die bezüglich der Behandlungszuweisung verblindet ist, die Nachsorgeuntersuchungen durch. Das Ergebnis wird von einem verblindeten Ergebnisausschuss aus drei Experten bewertet, die nicht mit der Studie oder den teilnehmenden Abteilungen in Verbindung stehen.

Statistischer Plan und Datenanalyse Da es sich um einen Pilotversuch handelt, ist eine formelle Berechnung der Stichprobengröße nicht erforderlich. Es wird davon ausgegangen, dass eine Stichprobengröße von 150 Teilnehmern innerhalb von 18 Monaten eingeschlossen und randomisiert werden kann, und es sollte ausreichen, um eine formelle Größenberechnung für die Planung einer großen pragmatischen Studie zugrunde zu legen.

Die statistische Auswertung erfolgt nach dem Intention-to-treat-Prinzip. Alle in die Studie eingeschlossenen Patienten haben CBDS gemäß den Einschlusskriterien und gemäß den besten diagnostischen Modalitäten, die heute in der Klinik verwendet werden (siehe oben), und daher kann das Intention-to-treat-Prinzip ohne Ausschlüsse nach der Randomisierung als verwendet werden in einigen früheren Studien getan. Dabei werden alle Patienten mit spontan abgegangenen Steinen bei der intraoperativen Cholangiographie, Lost-to-Follow-up nach 90 Tagen oder Patienten, die sich nicht dem vollständigen zweistufigen Verfahren unterziehen, in die statistischen Analysen aufgenommen. Analysen des primären Ergebnisses werden nach 90 Tagen Nachbeobachtung auf Unterschiede zwischen Interventions- und Kontrollgruppe durchgeführt. Dichotome Ergebnisse werden mittels logistischer Regression analysiert. Kontinuierliche Ergebnisse werden mithilfe der linearen Regression oder des Van-Eltern-Tests analysiert. Die Analysen werden für die Schichtungsvariable angepasst. Odds Ratios oder mittlere Differenzen werden mit 95 % Konfidenzintervallen und P-Werten angegeben. Da es sich um einen Pilotversuch handelt, kann jedes signifikante Ergebnis auf zufällige Fehler und Leistungsmangel zurückzuführen sein. Sie ist daher rein hypothesengenerierend.

Veröffentlichungen Die Forscher planen die Veröffentlichung eines Designartikels und eines Artikels, in dem die Ergebnisse der Pilotstudie vor Gallstep beschrieben werden. Darüber hinaus werden die Ergebnisse in eine aktualisierte Metaanalyse einfließen. Die Autorenschaft wird durch die Richtlinien des International Committee for Medical Journal Editors bestimmt. Als Co-Autoren werden Mitglieder des Lenkungsausschusses der Studie sowie der leitende Prüfarzt aus jedem Studienzentrum eingeladen.

Kooperationen Die preGallstep-Studie wird in Zusammenarbeit zwischen fünf großen chirurgischen Abteilungen in Dänemark durchgeführt.

Die Ermittler jeder Abteilung haben das Expertenniveau von LC+LCBDE erreicht und ihre Zustimmung zur Teilnahme an der Studie gegeben.

Protokollentwicklung, Randomisierung, Datenmanagement und Überwachung der Studie erfolgen in Zusammenarbeit mit der Copenhagen Trial Unit (CTU). Die CTU ist eine nicht fachgebietsorientierte klinische Interventionsforschungseinheit, die aus erfahrenen Studienärzten, Klinikern, Epidemiologen, Statistikern, Informatikingenieuren und Informationsspezialisten besteht.

Bedeutung des Projekts Seit der Einführung der laparoskopischen Chirurgie und der ERC vor mehr als zwanzig Jahren hat sich die Behandlung von Gallensteinleiden nicht wesentlich verbessert. Allein in Dänemark wird jedes Jahr bei mehr als 750 neuen Patienten CBDS diagnostiziert. ERC in Kombination mit LC ist die Behandlung der Wahl, ist jedoch durch eine hohe Rate schwerer Komplikationen und das Risiko einer verlängerten Behandlungsdauer gekennzeichnet.

Die Forscher schlagen eine neue Behandlungsmethode vor, die das Risiko von Komplikationen, die Anzahl der erforderlichen Behandlungen, die Kosten für die Gesellschaft und die Patientenzufriedenheit erheblich reduzieren und jedes Jahr für Hunderte von Menschen allein in Dänemark einen Unterschied machen könnte.

Da dies ein wenig erforschtes Gebiet ist und große RCTs benötigt werden, ist es wichtig, die notwendigen Vorbereitungen zu treffen, indem man eine große Pilot-RCT durchführt