preGallstep - Un essai pilote clinique

Objectif L'essai pilote preGallstep est un essai clinique randomisé pilote portant sur deux méthodes chirurgicales différentes chez des patients présentant des calculs du cholédoque : la cholécystectomie laparoscopique en une étape avec exploration du cholédoque (intervention expérimentale) par rapport à la cholangiographie rétrograde endoscopique en deux étapes avec extraction de calculs plus cholécystectomie laparoscopique (intervention de contrôle) pour l'ablation des calculs du canal cholédoque.

L'hypothèse alternative des enquêteurs est que la sécurité des patients, évaluée par des événements indésirables graves, ainsi que le nombre de procédures nécessaires pour obtenir l'élimination des calculs sont meilleurs dans l'approche en une étape que dans l'approche de contrôle. Cependant, sur la base d'une revue systématique mise à jour d'essais cliniques randomisés (ECR) menés précédemment, les chercheurs ne sont pas en mesure de dire quelle procédure est préférable. Une analyse plus approfondie de ces RTC précédents montre qu'ils sont très loin d'obtenir une taille d'échantillon de confirmation, illustrant ainsi la nécessité d'essais multicentriques plus importants.

Avant de mener un grand essai pragmatique et confirmatoire, les investigateurs proposent cet essai pilote multicentrique préGallstep.

Le but de preGallstep est d'évaluer la proportion de participants dans le groupe témoin présentant des complications afin de procéder à une estimation plus précise de la taille de l'échantillon pour un futur essai clinique randomisé pragmatique. De plus, les chercheurs souhaitent évaluer la faisabilité de la mise en œuvre de la randomisation entre différentes techniques chirurgicales dans un contexte clinique complexe quotidien.

Contexte Dans les pays nordiques, 80 à 200 ablations chirurgicales de la vésicule biliaire (cholécystectomies) pour 100 000 habitants sont réalisées chaque année, ce qui en fait l'une des interventions chirurgicales les plus courantes. Au Danemark, plus de 7500 cholécystectomies sont pratiquées chaque année. La cholécystectomie est le plus souvent réalisée en raison de calculs biliaires symptomatiques dans la vésicule biliaire. Cependant, les calculs biliaires du canal cholédoque (CBDS) se retrouvent chez 3,4 % à 18 % des patients subissant une cholécystectomie, avec les proportions les plus élevées pendant la chirurgie aiguë. Cependant, la procédure la plus efficace et la plus sûre pour retirer le CBDS n'a pas encore été identifiée.

Une approche en deux étapes comprenant la cholangiographie rétrograde endoscopique (ERC) avec extraction de calculs et papillotomie suivie d'une cholécystectomie laparoscopique est devenue le traitement de référence pour le CBDS au Danemark. Cependant, comme la vésicule biliaire est laissée in situ après une élimination réussie du CBDS, il existe des risques élevés de récurrence des symptômes et de complications biliaires.

L'ERC est une procédure endoscopique avancée et plusieurs ERC sont nécessaires chez 59 % des patients. Des stents temporaires sont placés chez les patients dont l'élimination des calculs a échoué pendant l'ERC. Cela retarde l'extraction de la pierre et nécessite un ERC répété. La pancréatite aiguë est une complication redoutée à la suite d'une CRE et survient chez 4 % des patients (intervalle de 2,6 % à 18 %). La pancréatite aiguë entraîne une mortalité et une morbidité élevées et est associée à une faible qualité de vie à long terme. D'autres complications à long terme de la papillotomie ERC comprennent des calculs biliaires récurrents, une cholangite, une sténose et un risque inconnu de transformation maligne.

L'étude la plus complète sur la maladie des calculs biliaires a inclus 34 200 patients non sélectionnés subissant une cholécystectomie laparoscopique et a rapporté un CBDS chez 11,6 % d'entre eux, dont 16 % n'ont pas été traités. Dans ces 16 %, un patient sur quatre a présenté des résultats défavorables tels qu'une maladie biliaire compliquée (pancréatite, cholangite, ictère) ou la nécessité d'une ERC dans les 90 jours. Toutes les autres stratégies de traitement pour éliminer le CBDS ont entraîné un risque plus faible d'événements indésirables par rapport au fait de ne pas traiter le CBDS.

Le traitement du CBDS est donc recommandé d'inclure à la fois l'élimination du CBDS et une cholécystectomie.

Cette approche en une étape comprenant l'exploration laparoscopique du canal cholédoque avec dégagement des calculs biliaires (LCBDE) plus la cholécystectomie laparoscopique est une approche mini-invasive émergente pour le CBDS. L'approche LCBDE en une étape plus cholécystectomie laparoscopique semble causer moins de pancréatite postopératoire bien qu'aucune association significative n'ait encore été publiée.

Une revue Cochrane de cinq ECR de l'approche en une étape par rapport à l'approche en deux étapes avec ERC d'abord incluant 621 patients a conclu que les deux approches étaient comparables en ce qui concerne l'élimination des calculs, la morbidité et la mortalité. Des ECR plus récents ont montré des proportions comparables d'élimination des calculs et une occurrence comparable de complications postopératoires à court terme et de mortalité entre les deux approches.

Les méta-analyses les plus récemment publiées montrent que le LCBDE par rapport à l'ERC est supérieur en termes de sécurité (complications périopératoires, taux de conversion vers une autre procédure), de taux d'élimination du CBDS, de séjour à l'hôpital, de temps opératoire, de coûts hospitaliers et de récidive des calculs. Une analyse séquentielle des essais des deux approches a été effectuée, mais en raison de la petite taille des échantillons disponibles, ils n'ont pas été en mesure de tirer des conclusions définitives sur la sécurité des patients ou l'efficacité de l'élimination du CBDS. Afin d'explorer quelle taille d'échantillon était nécessaire pour tirer une conclusion finale sur la sécurité des patients, une analyse séquentielle des essais comprenant tous les ECR connus a été réalisée. Le résultat d'intérêt était les événements indésirables définis par les complications postopératoires à court terme telles que définies par les études individuelles. Les données en intention de traiter ont été extraites dans la mesure du possible, cependant, certaines études ont exclu les patients randomisés sans CBDS lors de la cholangiographie peropératoire ou les patients qui n'avaient pas terminé les traitements protocolés. La plupart des essais ont randomisé des patients avec seulement une suspicion clinique de CBDS et seuls quelques ECR ont randomisé des patients avec CBDS prouvé par MRCP ou EUL. Grâce à une méta-analyse, la proportion totale d'événements indésirables s'est avérée être de 16 % (102/649) dans l'approche en deux étapes. Sur la base des analyses séquentielles d'essais, avec une réduction du risque relatif de 20 %, α à 0,05, β à 0,10, une diversité de 0 %, et lorsqu'un test bilatéral a été utilisé, la taille totale de l'échantillon requise était de 5 060 participants pour les événements indésirables. Les essais précédents incluaient déjà 1302 participants et les limites de surveillance séquentielle des essais pour la supériorité, l'infériorité ou la futilité n'ont pas été atteintes. La littérature n'a donc pas encore identifié la procédure la plus sûre ou le traitement que les patients préfèrent pour retirer le CBDS. Des recherches supplémentaires sur la sécurité des patients, l'élimination des calculs et les résultats centrés sur le patient sont nécessaires.

Méthodes Conception de l'essai Le pilote preGallstep est un essai clinique pilote multicentrique randomisé en groupes parallèles initié par l'investigateur avec évaluation des résultats en aveugle à 90 jours.

Randomisation Les participants seront randomisés selon le ratio d'allocation 1:1. La randomisation basée sur le Web sera gérée de manière centralisée à l'unité d'essai de Copenhague (CTU) à l'aide d'une séquence d'attribution masquée générée par ordinateur avec une taille de bloc variable dissimulée aux enquêteurs. La séquence d'attribution sera stratifiée pour le site d'essai. Une infirmière d'essai recrutera et répartira les participants.

Chronologie des participants Les patients aigus et non aigus peuvent entrer. Le médecin responsable proposera l'inscription aux patients éligibles. Après l'inscription, le participant sera randomisé pour l'une des deux approches de traitement.

Les données de base, y compris l'enquête sur la qualité de vie, seront établies par l'infirmière de l'essai.

Le patient recevra l'intervention d'essai ou l'intervention de contrôle au plus tard une semaine après la randomisation. Le suivi des complications immédiates dans les 24 premières heures postopératoires sera effectué par l'infirmière de l'essai (jour de suivi 1).

Des échantillons de sang contenant de l'amylase seront prélevés après la procédure. Si aucune complication immédiate ne survient, les patients sortiront dans les 24 heures suivant l'intervention. Un suivi clinique de 90 jours sera effectué pour évaluer les résultats. L'enregistrement des perdus de vue et les raisons seront également évalués ici.

Aveuglement L'aveuglement des participants et des chirurgiens n'est pas possible. La plupart des résultats dépendent de l'évaluation du médecin. Pour avoir une évaluation des résultats en aveugle, l'infirmière de l'essai qui n'a pas fait partie de l'équipe chirurgicale et qui est aveugle à l'attribution du traitement effectuera les visites de suivi. Le résultat sera évalué par un comité de résultat en aveugle composé de trois experts non associés à l'essai ou aux départements participants.

Plan statistique et analyse des données Comme il s'agit d'un essai pilote, un calcul formel de la taille de l'échantillon n'est pas nécessaire. Une taille d'échantillon de 150 participants est jugée faisable pour inclure et randomiser dans les 18 mois, et cela devrait être suffisant pour baser un calcul de taille formel sur la planification d'un grand essai pragmatique.

L'analyse statistique sera effectuée selon le principe de l'intention de traiter. Tous les patients inclus dans l'essai ont un CBDS selon les critères d'inclusion et selon les meilleures modalités de diagnostic utilisées en clinique aujourd'hui (voir ci-dessus) et, par conséquent, le principe de l'intention de traiter peut être utilisé sans aucune exclusion post-randomisation car fait dans certaines études antérieures. Ainsi, tous les patients présentant des calculs transmis spontanément lors de la cholangiographie peropératoire, perdus de vue à 90 jours ou les patients ne subissant pas les procédures complètes en deux étapes seront inclus dans les analyses statistiques. Des analyses du résultat principal seront effectuées pour les différences entre le groupe d'intervention et le groupe témoin après 90 jours de suivi. Les résultats dichotomiques seront analysés à l'aide de la régression logistique. Les résultats continus seront analysés à l'aide de la régression linéaire ou du test de van Eltern. Les analyses seront ajustées pour la variable de stratification. Les rapports de cotes ou les différences moyennes seront rapportés avec des intervalles de confiance à 95 % et des valeurs P. Comme il s'agit d'un essai pilote, tout résultat significatif peut être dû à des erreurs aléatoires et à un manque de puissance. Elle est donc purement génératrice d'hypothèses.

Publications Les investigateurs prévoient de publier un article de conception et un article décrivant les résultats de l'essai pilote preGallstep. De plus, les résultats seront ajoutés à une méta-analyse mise à jour. La paternité sera déterminée par les directives de l'International Committee for Medical Journal Editors. Les membres du comité de pilotage de l'essai ainsi que l'investigateur principal de chaque site d'essai seront invités en tant que coauteurs.

Collaborations L'essai preGallstep est en collaboration entre cinq grands services chirurgicaux au Danemark.

Les enquêteurs de chaque département ont atteint le niveau d'expert de LC + LCBDE et ont donné leur consentement à participer à l'essai.

Le développement du protocole, la randomisation, la gestion des données et la surveillance de l'essai sont en collaboration avec la Copenhagen Trial Unit (CTU). La CTU est une unité de recherche interventionnelle clinique non spécialisée composée d'expérimentateurs expérimentés, de cliniciens, d'épidémiologistes, de statisticiens, d'ingénieurs en technologie de l'information et de spécialistes de l'information.

Importance du projet Il n'y a pas eu d'amélioration significative du traitement de la maladie des calculs biliaires depuis l'introduction de la chirurgie laparoscopique et de l'ERC il y a plus de vingt ans. Chaque année, plus de 750 nouveaux patients reçoivent un diagnostic de CBDS rien qu'au Danemark. L'ERC associée à la LC est le traitement de choix mais est affectée par un taux élevé de complications graves et le risque d'un traitement prolongé.

Les enquêteurs proposent une nouvelle méthode de traitement qui pourrait réduire considérablement le risque de complications, le nombre de traitements nécessaires, le coût pour la société et améliorer la satisfaction des patients et faire une différence pour des centaines de personnes au Danemark chaque année.

Étant donné qu'il s'agit d'un domaine peu étudié et que de grands ECR sont nécessaires, il est important de faire les préparatifs nécessaires en menant un grand ECR pilote