preGallstep - En klinisk pilotförsök

Syfte PreGallstep-pilotstudien är en randomiserad pilotstudie som undersöker två olika kirurgiska metoder på patienter med vanliga gallgångsstenar: enstegs laparoskopisk kolecystektomi med gemensam gallgångsutforskning (experimentell intervention) kontra tvåstegs endoskopisk retrograd kolangiografi plus efterföljande stenextraktion laparoskopisk kolecystektomi (kontrollintervention) för avlägsnande av vanliga gallgångsstenar.

Utredarnas alternativa hypotes är att både patientsäkerheten, bedömd av allvarliga biverkningar, såväl som antalet procedurer som behövs för att erhålla stenröjning är bättre i enstegsmetoden än i kontrollmetoden. Baserat på uppdaterad systematisk genomgång av tidigare utförda randomiserade kliniska prövningar (RCT) kan forskarna dock inte säga vilket förfarande som är att föredra. Ytterligare analys av dessa tidigare RTC visar att de är mycket långt ifrån att få en bekräftande provstorlek, vilket illustrerar behovet av större multicenterförsök.

Innan ett stort pragmatiskt och bekräftande försök genomfördes, föreslår utredarna denna multicenterförsök med preGallstep.

Syftet med preGallstep är att bedöma andelen deltagare i kontrollgruppen med komplikationer för att göra en mer exakt uppskattning av provstorleken för en framtida pragmatisk randomiserad klinisk prövning. Vidare vill utredarna bedöma möjligheten att implementera randomisering mellan olika kirurgiska tekniker i en daglig komplex klinisk miljö.

Bakgrund I de nordiska länderna görs 80 till 200 kirurgiska borttagningar av gallblåsan (kolecystektomier) per 100 000 invånare årligen, vilket gör det till ett av de vanligaste kirurgiska ingreppen. I Danmark görs över 7500 kolecystektomier varje år. Kolecystektomi utförs oftast på grund av symtomatiska gallstenar i gallblåsan. Vanliga gallstenar i gallgången (CBDS) finns dock hos 3,4 % till 18 % av patienterna som genomgår kolecystektomi, med högsta andelar under akut kirurgi. Den mest effektiva och säkraste proceduren för att ta bort CBDS har dock ännu inte identifierats.

En tvåstegsmetod inklusive endoskopisk retrograd kolangiografi (ERC) med stenextraktion och papillotomi med efterföljande laparoskopisk kolecystektomi har blivit guldstandardbehandlingen för CBDS i Danmark. Men eftersom gallblåsan lämnas in situ efter framgångsrik rensning av CBDS finns det höga risker för återkommande symtom och gallstenskomplikationer.

ERC är en avancerad endoskopisk procedur och flera ERC krävs hos så mycket som 59 % av patienterna. Tillfälliga stentar placeras hos patienter med misslyckad stenrensning under ERC. Detta fördröjer stenutvinning och kräver upprepad ERC. Akut pankreatit är en befarad komplikation efter ERC och rapporteras förekomma hos 4 % av patienterna (intervall 2,6 % till 18 %). Akut pankreatit orsakar hög mortalitet och sjuklighet och är förknippad med låg livskvalitet på lång sikt. Andra långtidskomplikationer av ERC-papillotomi inkluderar återkommande gallgångsstenar, kolangit, stenos och en okänd risk för malign transformation.

Den mest omfattande studien om gallstenssjukdom inkluderade 34 200 oselekterade patienter som genomgick laparoskopisk kolecystektomi och rapporterade CBDS hos 11,6 % av vilka 16 % lämnades obehandlade. Hos dessa 16 % upplevde en av fyra patienter ogynnsamma resultat såsom komplicerad gallstenssjukdom (pankreatit, kolangit, gulsot) eller behov av ERC inom 90 dagar. Alla andra behandlingsstrategier för att ta bort CBDS orsakade lägre risk för biverkningar jämfört med att lämna CBDS obehandlat.

Behandlingen av CBDS rekommenderas därför att inkludera både clearance av CBDS och en kolecystektomi.

Denna enstegsmetod inklusive laparoskopisk utforskning av den gemensamma gallgången med gallstensrensning (LCBDE) plus laparoskopisk kolecystektomi är en framväxande minimalinvasiv metod för CBDS. Enstegs LCBDE plus laparoskopisk kolecystektomi tycks orsaka mindre postoperativ pankreatit även om inga signifikanta samband har publicerats ännu.

En Cochrane-granskning av fem RCT:er av enstegs- kontra tvåstegsmetoden med ERC först inklusive 621 patienter drog slutsatsen att de två tillvägagångssätten var jämförbara med avseende på stenröjning, sjuklighet och mortalitet. Nyare RCT har visat jämförbara proportioner av stenröjning och jämförbar förekomst av kortvariga postoperativa komplikationer och mortalitet mellan de två metoderna.

De senast publicerade metaanalyserna visar att LCBDE jämfört med ERC är överlägsen när det gäller säkerhet (perioperativa komplikationer, konverteringsfrekvens till annan procedur), CBDS-clearance rate, sjukhusvistelse, operationstid, sjukhuskostnader och återfall av stenar. Sekventiell försöksanalys av de två tillvägagångssätten har utförts, men på grund av de små urvalsstorlekarna som var tillgängliga kunde de inte dra slutliga slutsatser om patientsäkerhet eller effektiviteten vid CBDS-borttagning. För att undersöka vilken urvalsstorlek som behövdes för att göra en slutlig slutsats om patientsäkerhet, har Sekventiell försöksanalys, inklusive alla kända RCT:er, utförts. Resultatet av intresse var biverkningar definierade av kortsiktiga postoperativa komplikationer enligt definitionen i de enskilda studierna. Intention-to-treat-data extraherades där det var möjligt, men vissa studier uteslöt randomiserade patienter utan CBDS vid intraoperativ kolangiografi eller patienter som inte fullföljde de protokollerade behandlingarna. De flesta studier randomiserade patienter med endast en klinisk misstanke om CBDS och endast ett fåtal RCT randomiserade patienter med CBDS bevisat av MRCP eller EUL. Genom metaanalys visade sig den totala andelen biverkningar vara 16 % (102/649) i tvåstegsmetoden. Baserat på Sekventiella försöksanalyser, med en relativ riskreduktion på 20 %, α vid 0,05, β vid 0,10, en diversitet på 0 %, och när ett dubbelsidigt test användes, var den totala urvalsstorleken som krävdes 5060 deltagare för biverkningar. Tidigare försök inkluderade redan 1302 deltagare och försökets sekventiella övervakningsgränser för överlägsenhet, underlägsenhet eller meningslöshet har inte nåtts. Litteraturen har därmed ännu inte identifierat den säkraste proceduren eller vilken behandling patienterna föredrar att ta bort CBDS. Mer forskning om patientsäkerhet, stenröjning och patientcentrerade resultat behövs.

Metoder Försöksdesign PreGallstep-piloten är en utredare initierad multicenter randomiserad parallell grupp, klinisk, pilotstudie med blindad utfallsbedömning efter 90 dagar.

Randomisering Deltagarna kommer att randomiseras med fördelningsförhållandet 1:1. Webbaserad randomisering kommer att hanteras centralt på Copenhagen Trial Unit (CTU) med hjälp av en dold datorgenererad allokeringssekvens med en varierande blockstorlek dold för utredarna. Tilldelningssekvensen kommer att stratifieras för försöksplats. En provsjuksköterska kommer att registrera och tilldela deltagare.

Tidslinje för deltagare Både akuta och icke-akuta patienter kan komma in. Den ansvariga läkaren kommer att erbjuda inskrivning till berättigade patienter. Efter inskrivningen kommer deltagaren att randomiseras till ett av de två behandlingssätten.

Baslinjedata inklusive livskvalitetsundersökning kommer att fastställas av försökssjuksköterskan.

Patienten kommer att få prövningsintervention eller kontrollintervention senast en vecka efter randomisering. Uppföljning för omedelbara komplikationer inom de första 24 timmarna efter operationen kommer att utföras av försökssjuksköterskan (uppföljningsdag 1).

Blodprover inklusive amylas kommer att tas efter proceduren. Om inga omedelbara komplikationer uppstår kommer patienterna att skrivas ut inom 24 timmar efter ingreppet. En 90-dagars klinisk uppföljning kommer att utföras för att bedöma resultaten. Här kommer även registrering av borttappade till uppföljning och skäl att bedömas.

Blindning Blindning av deltagare och kirurger är inte möjlig. De flesta av resultaten är beroende av läkares bedömning. För att få en förblindad resultatbedömning kommer den försökssjuksköterska som inte har ingått i operationsteamet och som är blind för behandlingstilldelning att utföra uppföljningsbesöken. Resultatet kommer att bedömas av en förblindad resultatkommitté bestående av tre experter som inte är associerade med försöket eller de deltagande avdelningarna.

Statistisk plan och dataanalys Eftersom detta är ett pilotförsök är en formell beräkning av provstorleken inte nödvändig. En urvalsstorlek på 150 deltagare bedöms vara möjlig att inkludera och randomisera inom 18 månader, och det bör vara tillräckligt att basera en formell storleksberäkning på för planeringen av ett stort pragmatiskt försök.

Statistisk analys kommer att utföras enligt intention-to-treat-principen. Alla patienter som ingår i studien har CBDS enligt inklusionskriterierna och enligt de bästa diagnostiska metoderna som används på kliniken idag (se ovan) och därför kan intention-to-treat-principen användas utan några uteslutningar efter randomisering som gjort i några tidigare studier. Därmed kommer alla patienter med spontant passerade stenar vid intraoperativ kolangiografi, förlorad uppföljning efter 90 dagar eller patienter som inte genomgår hela tvåstegsprocedurerna att inkluderas i de statistiska analyserna. Analyser av det primära resultatet kommer att utföras för skillnader mellan intervention och kontrollgrupp efter 90 dagars uppföljning. Dikotoma resultat kommer att analyseras med hjälp av logistisk regression. Kontinuerliga resultat kommer att analyseras med linjär regression eller van Eltern-test. Analyserna kommer att justeras för stratifieringsvariabeln. Oddskvoter eller medelskillnader kommer att rapporteras med 95 % konfidensintervall och P-värden. Eftersom detta är ett pilotförsök kan alla signifikanta resultat bero på slumpmässiga fel och brist på kraft. Det är därför rent hypotesgenererande.

Publikationer Utredarna planerar att publicera en designartikel och en artikel som beskriver resultaten av preGallstep-pilotförsöket. Dessutom kommer resultaten att läggas till en uppdaterad metaanalys. Författarskap kommer att bestämmas av riktlinjerna från International Committee for Medical Journal Editors. Medlemmar i försökets styrgrupp samt huvudutredaren från varje försöksplats kommer att bjudas in som medförfattare.

Samarbeten PreGallstep-studien är i samarbete mellan fem stora kirurgiska avdelningar i Danmark.

Utredarna på varje avdelning har nått expertnivå för LC+LCBDE och har gett sitt samtycke till deltagande i försöket.

Protokollutveckling, randomisering, datahantering och övervakning av försöket sker i samarbete med Copenhagen Trial Unit (CTU). CTU är en icke-specialitetsorienterad klinisk interventionsforskningsenhet som består av erfarna försökspersoner, kliniker, epidemiologer, statistiker, informationsteknikingenjörer och informationsspecialister.

Projektets betydelse Det har inte skett en signifikant förbättring av behandlingen av gallstenssjukdom sedan införandet av laparoskopisk kirurgi och ERC för mer än tjugo år sedan. Varje år diagnostiseras mer än 750 nya patienter med CBDS bara i Danmark. ERC i kombination med LC är valet av behandling men påverkas av en hög frekvens av allvarliga komplikationer och risk för förlängt behandlingsförlopp.

Utredarna föreslår en ny behandlingsmetod som avsevärt kan minska risken för komplikationer, antalet behandlingar som behövs, kostnaden för samhället och förbättra patientnöjdheten och göra skillnad för hundratals människor bara i Danmark varje år.

Eftersom detta är ett dåligt undersökt område och stora RCT behövs är det viktigt att göra nödvändiga förberedelser genom att genomföra en stor pilot RCT