preGallstep - 임상 파일럿 시험

목적 preGallstep 파일럿 시험은 총담관 결석 환자에서 두 가지 다른 수술 방법을 조사하는 예비 무작위 임상 시험입니다. 하나는 총담관 탐색을 통한 1단계 복강경 담낭 절제술(실험적 개입)과 2단계 내시경 역행 담도조영술 및 담석 추출과 후속 총담관 결석 제거를 위한 복강경 담낭절제술(제어 개입).

연구자의 대체 가설은 심각한 부작용으로 평가된 환자 안전과 결석 제거를 얻기 위해 필요한 절차의 수 모두 통제 접근법보다 1단계 접근법에서 더 낫다는 것입니다. 그러나 이전에 수행된 무작위 임상 시험(RCT)의 업데이트된 체계적 검토를 기반으로 연구자들은 어떤 절차가 바람직한지 말할 수 없습니다. 이러한 이전 RTC에 대한 추가 분석은 확인 샘플 크기를 얻는 것과는 거리가 멀기 때문에 더 큰 다기관 시험의 필요성을 보여줍니다.

대규모 실용적이고 확증적인 시험을 수행하기 전에 조사관은 이 다기관 preGallstep 파일럿 시험을 제안합니다.

preGallstep의 목적은 향후 실용적인 무작위 임상 시험을 위해 보다 정확한 표본 크기 추정을 수행하기 위해 합병증이 있는 대조군의 참가자 비율을 평가하는 것입니다. 또한 조사관은 매일 복잡한 임상 환경에서 서로 다른 수술 기술 간에 무작위화를 구현하는 타당성을 평가하기를 원합니다.

배경 북유럽 국가에서는 매년 주민 100,000명당 80~200건의 담낭 절제 수술(담낭 절제술)이 시행되어 가장 일반적인 수술 절차 중 하나입니다. 덴마크에서는 매년 7,500건 이상의 담낭 절제술이 시행됩니다. 담낭 절제술은 담낭에 증상이 있는 담석 때문에 가장 자주 시행됩니다. 그러나 총담관 담석(CBDS)은 담낭절제술을 받는 환자의 3.4%~18%에서 발견되며 급성 수술 중에 가장 높은 비율을 차지합니다. 그러나 CBDS를 제거하는 가장 효율적이고 안전한 절차는 아직 확인되지 않았습니다.

결석 추출 및 후속 복강경 담낭절제술을 통한 유두절개술을 포함한 내시경 역행 담관조영술(ERC)을 포함한 2단계 접근법이 덴마크에서 CBDS의 황금 표준 치료법이 되었습니다. 그러나 CBDS가 성공적으로 제거된 후 담낭이 제자리에 남아 있기 때문에 증상 재발 및 담석 합병증의 위험이 높습니다.

ERC는 고급 내시경 절차이며 환자의 59%에서 여러 개의 ERC가 필요합니다. ERC 동안 결석 제거에 실패한 환자에게 임시 스텐트를 배치합니다. 이로 인해 돌 추출이 지연되고 반복 ERC가 필요합니다. 급성 췌장염은 ERC 후 두려운 합병증이며 환자의 4%(범위 2.6%~18%)에서 발생하는 것으로 보고됩니다. 급성 췌장염은 높은 사망률과 이환율을 유발하며 낮은 장기적 삶의 질과 관련이 있습니다. ERC 유두절개술의 다른 장기 합병증에는 재발성 담관 결석, 담관염, 협착증 및 알려지지 않은 악성 변형 위험이 포함됩니다.

담석 질환에 대한 가장 포괄적인 연구에는 복강경 담낭 절제술을 받는 34,200명의 선택되지 않은 환자가 포함되었으며 11.6%에서 CBDS가 보고되었으며 그 중 16%는 치료되지 않은 상태로 남아 있었습니다. 이 16%에서 환자 4명 중 1명은 90일 이내에 복잡한 담석 질환(췌장염, 담관염, 황달) 또는 ERC 필요와 같은 불리한 결과를 경험했습니다. CBDS를 제거하기 위한 다른 모든 치료 전략은 CBDS를 치료하지 않은 상태로 두는 것과 비교할 때 부작용 위험이 낮았습니다.

따라서 CBDS의 치료는 CBDS 제거와 담낭 절제술을 모두 포함하는 것이 좋습니다.

LCBDE(담석 제거)를 통한 복강경 총담관 탐색과 복강경 담낭 절제술을 포함하는 이 원스텝 접근법은 CBDS에 대한 새로운 최소 침습 접근법입니다. 1단계 LCBDE와 복강경 담낭절제술 접근법은 아직 유의미한 연관성이 발표되지 않았지만 수술 후 췌장염을 덜 유발하는 것으로 보입니다.

621명의 환자를 포함하는 ERC를 사용한 1단계 대 2단계 접근법의 5개 RCT에 대한 코크란 검토는 두 가지 접근법이 결석 제거, 이환율 및 사망률과 관련하여 유사하다고 결론지었습니다. 새로운 RCT는 두 접근법 사이에서 비슷한 결석 제거 비율과 단기 수술 후 합병증 및 사망률의 비슷한 발생을 보여주었습니다.

가장 최근에 발표된 메타 분석에서는 LCBDE 대 ERC가 안전성(수술 전후 합병증, 다른 절차로의 전환율), CBDS 청소율, 입원, 수술 시간, 병원 비용 및 결석 재발의 측면에서 우월하다는 것을 발견했습니다. 두 가지 접근법에 대한 시험 순차 분석이 수행되었지만 사용 가능한 샘플 크기가 작기 때문에 환자 안전 또는 CBDS 제거 효율성에 대한 최종 결론을 내릴 수 없었습니다. 환자 안전에 대한 최종 결론을 내리기 위해 어떤 표본 크기가 필요한지 알아보기 위해 알려진 모든 RCT를 포함한 시험 순차 분석이 수행되었습니다. 관심 있는 결과는 단일 연구에서 정의된 단기 수술 후 합병증으로 정의된 부작용이었습니다. 가능한 경우 치료 의향 데이터를 추출했지만, 일부 연구에서는 수술 중 담관조영술에서 CBDS가 없는 무작위 환자 또는 프로토콜 치료를 완료하지 않은 환자를 제외했습니다. 대부분의 임상시험은 임상적으로 CBDS가 의심되는 환자를 무작위 배정했고 소수의 RCT만이 MRCP 또는 EUL로 입증된 CBDS 환자를 무작위 배정했습니다. 메타분석을 통해 2단계 접근법에서 전체 이상반응 비율은 16%(102/649)로 나타났다. Trial Sequential Analyses를 기반으로 상대 위험 감소 20%, α 0.05, β 0.10, 다양성 0%, 양면 테스트를 사용했을 때 필요한 총 표본 크기는 부작용에 대해 5060명의 참가자였습니다. 이전 시험에는 이미 1302명의 참가자가 포함되었으며 우월성, 열등성 또는 무익성에 대한 시험 순차 모니터링 경계에 도달하지 않았습니다. 문헌은 따라서 가장 안전한 절차 또는 환자가 CBDS 제거를 선호하는 치료법을 아직 확인하지 못했습니다. 환자 안전, 결석 제거 및 환자 중심 결과에 대한 더 많은 연구가 필요합니다.

방법 시험 설계 preGallstep 파일럿은 90일에 맹검 결과 평가와 함께 연구자가 시작한 다기관 무작위 병렬 그룹, 임상 파일럿 시험입니다.

무작위 배정 참가자는 할당 비율 1:1로 무작위 배정됩니다. 웹 기반 무작위화는 조사자에게 숨겨진 다양한 블록 크기와 함께 숨겨진 컴퓨터 생성 할당 순서를 사용하여 CTU(Copenhagen Trial Unit)에서 중앙에서 처리됩니다. 할당 순서는 시험 사이트에 대해 계층화됩니다. 시험 간호사가 참가자를 등록하고 할당합니다.

참가자 타임라인 급성 및 비급성 환자 모두 입장할 수 있습니다. 담당 의사는 자격이 있는 환자에게 등록을 제안합니다. 등록 후 참가자는 두 치료 방법 중 하나로 무작위 배정됩니다.

삶의 질 조사를 포함한 기본 데이터는 시험 간호사가 설정합니다.

환자는 무작위 배정 후 1주일 이내에 시험 개입 또는 통제 개입을 받게 됩니다. 수술 후 처음 24시간 이내에 즉각적인 합병증에 대한 후속 조치는 시험 간호사가 수행합니다(추적 1일).

절차에 따라 아밀라아제를 포함한 혈액 샘플을 채취합니다. 즉각적인 합병증이 발생하지 않는 경우 환자는 시술 후 24시간 이내에 퇴원하게 됩니다. 결과를 평가하기 위해 90일 임상 후속 조치가 수행됩니다. 후속 조치에 대한 분실 등록 및 이유도 여기에서 평가됩니다.

눈가림 참가자와 외과의의 눈가림은 불가능합니다. 대부분의 결과는 의사의 평가에 달려 있습니다. 눈가림 결과 평가를 위해 수술 팀에 속하지 않고 치료 할당에 눈가림된 시험 간호사가 후속 방문을 수행합니다. 결과는 시험 또는 참여 부서와 관련되지 않은 3명의 전문가로 구성된 맹검 결과 위원회에서 평가합니다.

통계적 계획 및 데이터 분석 파일럿 테스트이므로 공식적인 샘플 크기 계산이 필요하지 않습니다. 150명의 참가자 샘플 크기는 18개월 이내에 포함 및 무작위배정이 가능한 것으로 간주되며 대규모 실용적인 시험 계획을 위한 공식적인 크기 계산을 기반으로 하기에 충분해야 합니다.

통계 분석은 치료 의도 원칙에 따라 수행됩니다. 시험에 포함된 모든 환자는 포함 기준 및 오늘날 클리닉에서 사용되는 최상의 진단 양식에 따라 CBDS를 가지고 있으므로(위 참조) 치료 의도 원칙은 무작위배정 후 제외 없이 사용할 수 있습니다. 일부 이전 연구에서 이루어졌습니다. 따라서 수술 중 담관 조영술에서 자연적으로 통과된 결석이 있는 모든 환자, 90일 추적 소실 또는 전체 2단계 절차를 거치지 않은 환자가 통계 분석에 포함됩니다. 일차 결과 분석은 90일의 후속 조치 후 개입 그룹과 통제 그룹 간의 차이에 대해 수행됩니다. 이분법적 결과는 로지스틱 회귀를 사용하여 분석됩니다. 연속 결과는 선형 회귀 또는 van Eltern 테스트를 사용하여 분석됩니다. 층화 변수에 대한 분석이 조정됩니다. 승산비 또는 평균 차이는 95% 신뢰 구간 및 P-값으로 보고됩니다. 파일럿 시험이므로 임의의 오류와 전력 부족으로 인해 중요한 결과가 나올 수 있습니다. 따라서 순전히 가설 생성입니다.

간행물 조사자들은 디자인 기사와 preGallstep 파일럿 시험의 결과를 설명하는 기사를 발행할 계획입니다. 또한 결과는 업데이트된 메타 분석에 추가됩니다. 저자는 International Committee for Medical Journal Editors의 지침에 따라 결정됩니다. 임상시험운영위원회 위원 및 각 시험기관의 주임연구원을 공동저자로 초빙한다.

공동 작업 preGallstep 시험은 덴마크의 5개 주요 외과 부서 간에 공동으로 진행됩니다.

각 부서의 조사자들은 LC+LCBDE의 전문가 수준에 도달했으며 임상시험 참여에 동의했습니다.

프로토콜 개발, 무작위화, 데이터 관리 및 시험 감시는 CTU(Copenhagen Trial Unit)와 공동으로 진행됩니다. CTU는 경험이 풍부한 실험자, 임상의, 역학자, 통계학자, 정보 기술 엔지니어 및 정보 전문가로 구성된 비전문 중심 임상 개입 연구 단위입니다.

프로젝트의 의의 20여 년 전 복강경 수술과 ERC가 도입된 이후로 담석 질환 치료에 상당한 개선이 없었습니다. 매년 덴마크에서만 750명 이상의 새로운 환자가 CBDS로 진단됩니다. LC와 결합된 ERC는 선택의 치료법이지만 심각한 합병증의 높은 비율과 장기간 치료 과정의 위험에 의해 영향을 받습니다.

연구자들은 합병증의 위험, 필요한 치료 횟수, 사회 비용을 크게 줄이고 환자 만족도를 개선하고 매년 덴마크에서만 수백 명의 사람들에게 변화를 가져올 수 있는 새로운 치료 방법을 제안합니다.

이것은 제대로 연구되지 않은 영역이고 대규모 RCT가 필요하므로 대규모 파일럿 RCT를 수행하여 필요한 준비를 하는 것이 중요합니다.