preGallstep — pilotażowe badanie kliniczne

Cel Pilotażowe badanie preGallstep jest pilotażowym, randomizowanym badaniem klinicznym oceniającym dwie różne metody chirurgiczne u pacjentów z kamicą przewodu żółciowego wspólnego: jednoetapową cholecystektomię laparoskopową z eksploracją przewodu żółciowego wspólnego (interwencja eksperymentalna) oraz dwuetapową endoskopową cholangiografię wsteczną z usunięciem kamienia i późniejszym cholecystektomia laparoskopowa (interwencja kontrolna) w celu usunięcia kamieni z przewodu żółciowego wspólnego.

Hipotezą alternatywną badaczy jest to, że zarówno bezpieczeństwo pacjenta, oceniane na podstawie poważnych zdarzeń niepożądanych, jak i liczba procedur potrzebnych do usunięcia złogów są lepsze w podejściu jednoetapowym niż w podejściu kontrolnym. Jednak na podstawie zaktualizowanego przeglądu systematycznego wcześniej przeprowadzonych randomizowanych badań klinicznych (RCT) badacze nie są w stanie stwierdzić, która procedura jest preferowana. Dalsza analiza tych poprzednich RTC pokazuje, że są one bardzo dalekie od uzyskania potwierdzającej wielkości próby, co ilustruje potrzebę większych badań wieloośrodkowych.

Przed przeprowadzeniem dużej pragmatycznej i potwierdzającej próby badacze proponują tę wieloośrodkową próbę pilotażową preGallstep.

Celem preGallstep jest ocena odsetka uczestników w grupie kontrolnej z powikłaniami w celu przeprowadzenia dokładniejszego oszacowania wielkości próby do przyszłego pragmatycznego randomizowanego badania klinicznego. Ponadto badacze chcą ocenić wykonalność wdrożenia randomizacji między różnymi technikami chirurgicznymi w codziennej złożonej sytuacji klinicznej.

Tło W krajach nordyckich rocznie wykonuje się od 80 do 200 chirurgicznych usunięć pęcherzyka żółciowego (cholecystektomii) na 100 000 mieszkańców, co czyni ten zabieg jednym z najczęstszych zabiegów chirurgicznych. W Danii co roku wykonuje się ponad 7500 cholecystektomii. Cholecystektomię wykonuje się najczęściej z powodu objawowej kamicy żółciowej w pęcherzyku żółciowym. Jednak kamienie żółciowe przewodu żółciowego wspólnego (CBDS) stwierdza się u 3,4% do 18% pacjentów poddawanych cholecystektomii, z najwyższym odsetkiem podczas ostrej operacji. Jednak najbardziej wydajna i najbezpieczniejsza procedura usuwania CBDS nie została jeszcze zidentyfikowana.

Dwuetapowe podejście obejmujące endoskopową cholangiografię wsteczną (ERC) z ekstrakcją złogów i papillotomią z późniejszą cholecystektomią laparoskopową stało się złotym standardem leczenia CBDS w Danii. Jednakże, ponieważ pęcherzyk żółciowy pozostaje na miejscu po pomyślnym usunięciu CBDS, istnieje wysokie ryzyko nawrotu objawów i powikłań związanych z kamicą żółciową.

ERC jest zaawansowaną procedurą endoskopową i aż u 59% pacjentów wymagane są wielokrotne ERC. Tymczasowe stenty są umieszczane u pacjentów z nieudanym usuwaniem kamieni podczas ERC. Opóźnia to usuwanie kamienia i wymaga powtórzenia ERC. Ostre zapalenie trzustki jest groźnym powikłaniem po ERC i zgłaszane jest u 4% pacjentów (zakres od 2,6% do 18%). Ostre zapalenie trzustki powoduje wysoką śmiertelność i zachorowalność oraz wiąże się z niską długoterminową jakością życia. Inne odległe powikłania papillotomii ERC obejmują nawracające kamienie dróg żółciowych, zapalenie dróg żółciowych, zwężenie i nieznane ryzyko transformacji złośliwej.

Najbardziej wszechstronne badanie dotyczące kamicy żółciowej obejmowało 34 200 niewyselekcjonowanych pacjentów poddawanych cholecystektomii laparoskopowej i zgłosiło CBDS u 11,6%, z czego 16% nie było leczonych. W tych 16% jeden na czterech pacjentów doświadczył niekorzystnych wyników, takich jak powikłana kamica żółciowa (zapalenie trzustki, zapalenie dróg żółciowych, żółtaczka) lub konieczność ERC w ciągu 90 dni. Wszystkie inne strategie leczenia mające na celu usunięcie CBDS powodowały mniejsze ryzyko zdarzeń niepożądanych w porównaniu z pozostawieniem CBDS bez leczenia.

Dlatego zaleca się, aby leczenie CBDS obejmowało zarówno usuwanie CBDS, jak i cholecystektomię.

To jednoetapowe podejście, obejmujące laparoskopową eksplorację przewodu żółciowego wspólnego z usuwaniem kamieni żółciowych (LCBDE) oraz cholecystektomię laparoskopową, jest nowym małoinwazyjnym podejściem do CBDS. Wydaje się, że jednoetapowa LCBDE i cholecystektomia laparoskopowa powodują mniej pooperacyjnego zapalenia trzustki, chociaż nie opublikowano jeszcze żadnych istotnych powiązań.

W przeglądzie Cochrane dotyczącym pięciu RCT dotyczących podejścia jednoetapowego i dwuetapowego, z ERC najpierw obejmującym 621 pacjentów, stwierdzono, że oba podejścia były porównywalne pod względem usuwania kamieni, chorobowości i śmiertelności. Nowsze RCT wykazały porównywalne proporcje usuwania złogów i porównywalne występowanie krótkoterminowych powikłań pooperacyjnych i śmiertelności między tymi dwoma podejściami.

W ostatnio opublikowanych metaanalizach stwierdzono, że LCBDE w porównaniu z ERC jest lepsze pod względem bezpieczeństwa (powikłania okołooperacyjne, wskaźnik konwersji do innej procedury), wskaźnika usuwania CBDS, pobytu w szpitalu, czasu operacji, kosztów szpitalnych i nawrotów kamieni. Przeprowadzono sekwencyjną analizę próbną obu podejść, ale ze względu na małe dostępne rozmiary próbek nie byli oni w stanie wyciągnąć ostatecznych wniosków na temat bezpieczeństwa pacjentów lub skuteczności usuwania CBDS. W celu zbadania, jaka wielkość próbki była potrzebna do wyciągnięcia ostatecznych wniosków dotyczących bezpieczeństwa pacjentów, przeprowadzono sekwencyjną analizę prób obejmującą wszystkie znane RCT. Wynikiem zainteresowania były zdarzenia niepożądane określone przez krótkoterminowe powikłania pooperacyjne, jak określono w pojedynczych badaniach. Tam, gdzie było to możliwe, pobrano dane dotyczące zamiaru leczenia, jednak niektóre badania wykluczały randomizowanych pacjentów bez CBDS w cholangiografii śródoperacyjnej lub pacjentów, którzy nie ukończyli leczenia zgodnego z protokołem. W większości badań randomizowano pacjentów tylko z klinicznym podejrzeniem CBDS, a tylko kilka RCT randomizowano pacjentów z CBDS potwierdzonym przez MRCP lub EUL. Na podstawie metaanalizy stwierdzono, że całkowity odsetek zdarzeń niepożądanych wynosił 16% (102/649) w podejściu dwuetapowym. W oparciu o sekwencyjne analizy prób, przy względnym zmniejszeniu ryzyka o 20%, α na poziomie 0,05, β na poziomie 0,10, zróżnicowaniu równym 0%, a gdy zastosowano test dwustronny, całkowita wielkość próby wymagana dla zdarzeń niepożądanych wynosiła 5060 uczestników. Poprzednie próby obejmowały już 1302 uczestników, a granice sekwencyjnego monitorowania prób pod kątem wyższości, niższości lub daremności nie zostały osiągnięte. Tym samym literatura nie określiła jeszcze najbezpieczniejszej procedury lub leczenia preferowanego przez pacjentów w celu usunięcia CBDS. Potrzebne są dalsze badania nad bezpieczeństwem pacjenta, usuwaniem kamieni i wynikami skoncentrowanymi na pacjencie.

Metody Projekt badania Pilotażowy preGallstep jest zainicjowanym przez badacza, wieloośrodkowym, randomizowanym, równoległym badaniem klinicznym, pilotażowym ze ślepą oceną wyniku po 90 dniach.

Randomizacja Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1. Randomizacja internetowa będzie obsługiwana centralnie w Kopenhaskiej Jednostce Próbnej (CTU) przy użyciu ukrytej, generowanej komputerowo sekwencji alokacji z blokami o różnej wielkości, ukrytymi przed badaczami. Kolejność alokacji zostanie uwarstwiona dla ośrodka próbnego. Pielęgniarka próbna zarejestruje i przydzieli uczestników.

Oś czasu uczestnika Mogą wziąć udział zarówno pacjenci z ostrym, jak i nieostrym stanem. Lekarz prowadzący zaoferuje rejestrację kwalifikującym się pacjentom. Po rejestracji uczestnik zostanie losowo przydzielony do jednego z dwóch podejść terapeutycznych.

Dane wyjściowe, w tym ankieta dotycząca jakości życia, zostaną ustalone przez pielęgniarkę biorącą udział w badaniu.

Pacjent otrzyma interwencję próbną lub interwencję kontrolną nie później niż tydzień po randomizacji. Obserwacja pod kątem natychmiastowych powikłań w ciągu pierwszych 24 godzin po operacji zostanie przeprowadzona przez pielęgniarkę badaną (dzień obserwacji 1.).

Po zabiegu zostaną pobrane próbki krwi zawierające amylazę. Jeśli nie wystąpią natychmiastowe powikłania, pacjent zostanie wypisany w ciągu 24 godzin po zabiegu. W celu oceny wyników zostanie przeprowadzona 90-dniowa obserwacja kliniczna. Rejestracja utraconych do obserwacji i przyczyny również zostaną tutaj ocenione.

Oślepianie Oślepianie uczestników i chirurgów nie jest możliwe. Większość wyników zależy od oceny lekarza. Aby uzyskać zaślepioną ocenę wyników, pielęgniarka badawcza, która nie była częścią zespołu chirurgicznego i która nie ma informacji o przydziale leczenia, przeprowadzi wizyty kontrolne. Wynik zostanie oceniony przez zaślepioną komisję wyników składającą się z trzech ekspertów niezwiązanych z badaniem lub oddziałami uczestniczącymi.

Plan statystyczny i analiza danych Ponieważ jest to badanie pilotażowe, formalne obliczenie wielkości próby nie jest konieczne. Uznaje się, że próba licząca 150 uczestników jest możliwa do włączenia i randomizacji w ciągu 18 miesięcy i powinna wystarczyć do oparcia formalnych obliczeń wielkości na potrzeby planowania dużego pragmatycznego badania.

Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona zgodnie z zasadą zamiaru leczenia. Wszyscy pacjenci włączeni do badania mają CBDS zgodnie z kryteriami włączenia i zgodnie z najlepszymi metodami diagnostycznymi stosowanymi obecnie w klinice (patrz powyżej), a zatem zasada zamiaru leczenia może być stosowana bez żadnych wyłączeń po randomizacji, ponieważ zrobione w niektórych poprzednich badaniach. Tym samym do analiz statystycznych zostaną włączeni wszyscy pacjenci, u których w cholangiografii śródoperacyjnej doszło do samoistnego przejścia kamieni, którzy stracili kontrolę po 90 dniach lub pacjenci, którzy nie przeszli pełnych dwuetapowych procedur. Analizy pierwotnego wyniku zostaną przeprowadzone pod kątem różnic między grupą interwencyjną a grupą kontrolną po 90 dniach obserwacji. Wyniki dychotomiczne zostaną przeanalizowane przy użyciu regresji logistycznej. Ciągłe wyniki będą analizowane za pomocą regresji liniowej lub testu van Elterna. Analizy zostaną dostosowane do zmiennej stratyfikacji. Ilorazy szans lub średnie różnice zostaną podane z 95% przedziałami ufności i wartościami P. Ponieważ jest to próba pilotażowa, każdy znaczący wynik może wynikać z przypadkowych błędów i braku zasilania. Jest to zatem wyłącznie generowanie hipotez.

Publikacje Badacze planują opublikowanie artykułu projektowego oraz artykułu opisującego wyniki próby pilotażowej preGallstep. Ponadto wyniki zostaną dodane do zaktualizowanej metaanalizy. Autorstwo zostanie określone zgodnie z wytycznymi Międzynarodowego Komitetu Redaktorów Czasopism Medycznych. Członkowie komitetu sterującego badaniami oraz główny badacz z każdego ośrodka badawczego zostaną zaproszeni jako współautorzy.

Współpraca Badanie preGallstep jest prowadzone we współpracy pomiędzy pięcioma głównymi oddziałami chirurgicznymi w Danii.

Badacze każdego wydziału osiągnęli poziom ekspercki LC+LCBDE i wyrazili zgodę na udział w badaniu.

Opracowanie protokołu, randomizacja, zarządzanie danymi i nadzór nad badaniem są realizowane we współpracy z Copenhagen Trial Unit (CTU). CTU to jednostka badawcza zajmująca się interwencjami klinicznymi, która nie jest zorientowana na specjalizację, składająca się z doświadczonych badaczy, klinicystów, epidemiologów, statystyków, inżynierów technologii informatycznych i specjalistów ds. Informatyki.

Znaczenie projektu Od czasu wprowadzenia chirurgii laparoskopowej i ERC ponad dwadzieścia lat temu nie nastąpiła znacząca poprawa w leczeniu kamicy żółciowej. Każdego roku w samej Danii diagnozuje się CBDS u ponad 750 nowych pacjentów. ERC w połączeniu z LC jest leczeniem z wyboru, ale wiąże się z dużym odsetkiem ciężkich powikłań i ryzykiem wydłużenia czasu leczenia.

Badacze proponują nową metodę leczenia, która może znacznie zmniejszyć ryzyko powikłań, liczbę potrzebnych zabiegów, koszty dla społeczeństwa i poprawić zadowolenie pacjentów oraz mieć znaczenie dla setek ludzi w samej tylko Danii każdego roku.

Ponieważ jest to słabo zbadany obszar i potrzebne są duże RCT, ważne jest poczynienie niezbędnych przygotowań poprzez przeprowadzenie dużego pilotażowego RCT