preGallstep - Et klinisk pilotforsøg

Formål PreGallstep-pilotforsøget er et randomiseret klinisk pilotforsøg, der undersøger to forskellige kirurgiske metoder hos patienter med almindelige galdevejssten: et-trins laparoskopisk kolecystektomi med fælles galdevejsudforskning (eksperimentel intervention) versus to-trins endoskopisk retrograd kolangiografi plus efterfølgende stenekstraktion laparoskopisk kolecystektomi (kontrolintervention) til fjernelse af almindelige galdevejssten.

Efterforskernes alternative hypotese er, at både patientsikkerheden, vurderet ud fra alvorlige uønskede hændelser, såvel som antallet af nødvendige procedurer for at opnå stenrydning er bedre i et-trins tilgangen end i kontrolmetoden. Baseret på en opdateret systematisk gennemgang af tidligere udførte randomiserede kliniske forsøg (RCT'er) er efterforskerne dog ikke i stand til at sige, hvilken procedure der er at foretrække. Yderligere analyse af disse tidligere RTC'er viser, at de er meget langt fra at opnå en bekræftende prøvestørrelse, hvilket illustrerer behovet for større multicenterforsøg.

Forud for udførelse af et stort pragmatisk og bekræftende forsøg, foreslår efterforskerne dette multicenter preGallstep-pilotforsøg.

Formålet med preGallstep er at vurdere andelen af ​​deltagere i kontrolgruppen med komplikationer med henblik på at foretage en mere præcis prøvestørrelsesestimation til et fremtidigt pragmatisk randomiseret klinisk forsøg. Endvidere ønsker efterforskerne at vurdere gennemførligheden af ​​at implementere randomisering mellem forskellige kirurgiske teknikker i et dagligt komplekst klinisk miljø.

Baggrund I de nordiske lande udføres årligt 80 til 200 kirurgiske fjernelser af galdeblæren (kolecystektomier) pr. 100.000 indbyggere, hvilket gør det til et af de mest almindelige kirurgiske indgreb. I Danmark udføres over 7500 kolecystektomier hvert år. Kolecystektomi udføres oftest på grund af symptomgivende galdesten i galdeblæren. Almindelige galdesten (CBDS) findes dog hos 3,4 % til 18 % af patienterne, der gennemgår kolecystektomi, med de højeste andele under akut kirurgi. Den mest effektive og sikreste procedure til at fjerne CBDS er dog endnu ikke blevet identificeret.

En to-trins tilgang inklusive endoskopisk retrograd kolangiografi (ERC) med stenekstraktion og papillotomi med efterfølgende laparoskopisk kolecystektomi er blevet guldstandardbehandlingen for CBDS i Danmark. Men da galdeblæren efterlades in situ efter vellykket clearance af CBDS, er der høj risiko for symptomgentagelse og galdestenskomplikationer.

ERC er en avanceret endoskopisk procedure, og der kræves flere ERC hos så meget som 59 % af patienterne. Midlertidige stenter placeres hos patienter med mislykket stenrydning under ERC. Dette forsinker stenudvindingen og kræver gentagelses-ERC. Akut pancreatitis er en frygtet komplikation efter ERC og rapporteres at forekomme hos 4 % af patienterne (interval 2,6 % til 18 %). Akut pancreatitis forårsager høj dødelighed og sygelighed og er forbundet med lav langsigtet livskvalitet. Andre langsigtede komplikationer af ERC-papillotomi omfatter tilbagevendende galdevejssten, cholangitis, stenose og en ukendt risiko for malign transformation.

Den mest omfattende undersøgelse af galdestenssygdom omfattede 34.200 u-selekterede patienter, der gennemgår laparoskopisk kolecystektomi, og rapporterede CBDS hos 11,6 %, hvoraf 16 % blev efterladt ubehandlet. Hos disse 16 % oplevede en ud af fire patienter ugunstige udfald såsom kompliceret galdestenssygdom (pancreatitis, kolangitis, gulsot) eller behovet for ERC inden for 90 dage. Alle andre behandlingsstrategier til at fjerne CBDS forårsagede lavere risiko for bivirkninger sammenlignet med at lade CBDS være ubehandlet.

Behandlingen af ​​CBDS anbefales derfor at inkludere både clearance af CBDS og en kolecystektomi.

Denne et-trins tilgang, herunder laparoskopisk udforskning af almindelig galdegang med galdestensrensning (LCBDE) plus laparoskopisk kolecystektomi, er en ny minimal-invasiv tilgang til CBDS. Et-trins LCBDE plus laparoskopisk kolecystektomi tilgang synes at forårsage mindre postoperativ pancreatitis, selvom der endnu ikke er publiceret nogen signifikante sammenhænge.

En Cochrane-gennemgang af fem RCT'er af et-trins versus to-trins tilgangen med ERC først inklusive 621 patienter konkluderede, at de to tilgange var sammenlignelige med hensyn til stenrydning, morbiditet og dødelighed. Nyere RCT'er har vist sammenlignelige stenrydningsforhold og sammenlignelig forekomst af kortvarige postoperative komplikationer og dødelighed mellem de to tilgange.

De senest offentliggjorte metaanalyser finder, at LCBDE versus ERC er overlegen med hensyn til sikkerhed (perioperative komplikationer, konverteringsrate til anden procedure), CBDS-clearance rate, hospitalsophold, operationstid, i hospitalsomkostninger og tilbagevendende sten. Sekventiel forsøgsanalyse af de to tilgange er blevet udført, men på grund af de små prøvestørrelser, der var til rådighed, var de ikke i stand til at drage endelige konklusioner om patientsikkerhed eller CBDS-fjernelseseffektivitet. For at undersøge, hvilken stikprøvestørrelse der var nødvendig for at drage en endelig konklusion om patientsikkerhed, er der udført sekventiel forsøgsanalyse inklusive alle kendte RCT'er. Resultatet af interesse var uønskede hændelser defineret af kortvarige postoperative komplikationer som defineret af de enkelte undersøgelser. Intention-to-treat-data blev udtrukket, hvor det var muligt, men nogle undersøgelser udelukkede randomiserede patienter uden CBDS ved intraoperativ kolangiografi eller patienter, der ikke fuldførte de protokolbehandlede behandlinger. De fleste forsøg randomiserede patienter med kun en klinisk mistanke om CBDS og kun få RCT'er randomiserede patienter med CBDS bevist ved MRCP eller EUL. Gennem meta-analyse blev den samlede andel af uønskede hændelser fundet at være 16 % (102/649) i to-trins tilgangen. Baseret på sekventielle forsøgsanalyser, med en relativ risikoreduktion på 20 %, α ved 0,05, β ved 0,10, en diversitet på 0 %, og når en tosidet test blev brugt, var den samlede stikprøvestørrelse 5060 deltagere for uønskede hændelser. Tidligere forsøg omfattede allerede 1302 deltagere, og forsøgets sekventielle overvågningsgrænser for overlegenhed, underlegenhed eller nytteløshed er ikke nået. Litteraturen har derfor endnu ikke identificeret den sikreste procedure eller hvilken behandling patienterne foretrækker at fjerne CBDS. Der er behov for mere forskning i patientsikkerhed, stenrydning og patientcentrerede resultater.

Metoder Forsøgsdesign PreGallstep-piloten er et investigator-initieret multicenter randomiseret parallelgruppe, klinisk pilotforsøg med blindet resultatvurdering efter 90 dage.

Randomisering Deltagerne vil blive randomiseret i tildelingsforholdet 1:1. Web-baseret randomisering vil blive håndteret centralt på Copenhagen Trial Unit (CTU) ved hjælp af en skjult computergenereret allokeringssekvens med en varierende blokstørrelse skjult for efterforskerne. Tildelingssekvensen vil blive stratificeret for forsøgssted. En forsøgssygeplejerske vil tilmelde og tildele deltagere.

Deltager tidslinje Både akutte og ikke-akutte patienter kan komme ind. Den ansvarlige læge vil tilbyde indskrivning til kvalificerede patienter. Efter tilmelding vil deltageren blive randomiseret til en af ​​de to behandlingstilgange.

Baseline data inklusive livskvalitetsundersøgelse vil blive etableret af forsøgssygeplejersken.

Patienten vil modtage forsøgsinterventionen eller kontrolinterventionen senest en uge efter randomiseringen. Opfølgning for umiddelbare komplikationer inden for de første 24 postoperative timer vil blive udført af forsøgssygeplejersken (opfølgningsdag 1).

Blodprøver inklusive amylase vil blive udtaget efter proceduren. Hvis der ikke umiddelbart opstår komplikationer, vil patienterne blive udskrevet inden for 24 timer efter indgrebet. En 90-dages klinisk opfølgning vil blive udført for at vurdere resultater. Registrering af bortkomne til opfølgning og årsager vil også blive vurderet her.

Blindning Blindning af deltagere og kirurger er ikke mulig. De fleste af resultaterne er afhængige af lægevurdering. For at få blindet udfaldsvurdering vil den forsøgssygeplejerske, der ikke har været en del af operationsteamet, og som er blindet for behandlingstildeling, udføre opfølgningsbesøgene. Resultatet vil blive vurderet af en blindet resultatkomité bestående af tre eksperter, der ikke er tilknyttet forsøget eller de deltagende afdelinger.

Statistisk plan og dataanalyse Da dette er et pilotforsøg, er en formel stikprøvestørrelsesberegning ikke nødvendig. En stikprøvestørrelse på 150 deltagere vurderes at være mulig at inkludere og randomisere inden for 18 måneder, og det burde være tilstrækkeligt at basere en formel størrelsesberegning på for planlægningen af ​​et stort pragmatisk forsøg.

Statistisk analyse vil blive udført efter intention-to-treat princippet. Alle patienter, der er inkluderet i forsøget, har CBDS i henhold til inklusionskriterierne og i henhold til de bedste diagnostiske modaliteter, der anvendes i klinikken i dag (se ovenfor), og derfor kan intention-to-treat-princippet anvendes uden nogen post-randomisering udelukkelser som gjort i nogle tidligere undersøgelser. Derved vil alle patienter med spontant passerede sten ved intraoperativ kolangiografi, mistet opfølgning efter 90 dage eller patienter, der ikke gennemgår de fulde to-trins procedurer, blive inkluderet i de statistiske analyser. Analyser af det primære resultat vil blive udført for forskelle mellem intervention og kontrolgruppe efter 90 dages opfølgning. Dikotome resultater vil blive analyseret ved hjælp af logistisk regression. Kontinuerlige resultater vil blive analyseret ved hjælp af lineær regression eller van Eltern test. Analyser vil blive justeret for stratifikationsvariablen. Oddsforhold eller gennemsnitlige forskelle vil blive rapporteret med 95 % konfidensintervaller og P-værdier. Da dette er et pilotforsøg, kan ethvert væsentligt resultat skyldes tilfældige fejl og mangel på strøm. Det er derfor rent hypotese-genererende.

Publikationer Efterforskerne planlægger at publicere en designartikel og en artikel, der beskriver resultaterne af preGallstep-pilotforsøget. Endvidere vil resultaterne blive tilføjet til en opdateret meta-analyse. Forfatterskab vil blive bestemt af retningslinjerne fra International Committee for Medical Journal Editors. Medlemmer af forsøgets styregruppe såvel som den primære investigator fra hvert forsøgssted vil blive inviteret som medforfattere.

Samarbejde PreGallstep forsøget er i samarbejde mellem fem store kirurgiske afdelinger i Danmark.

Efterforskere fra hver afdeling har nået ekspertniveau for LC+LCBDE og har givet samtykke til deltagelse i forsøget.

Protokoludvikling, randomisering, datahåndtering og overvågning af forsøget er i samarbejde med Copenhagen Trial Unit (CTU). CTU er en ikke-specialorienteret klinisk interventionsforskningsenhed bestående af erfarne forsøgspersoner, klinikere, epidemiologer, statistikere, informationsteknologiingeniører og informationsspecialister.

Projektets betydning Der er ikke sket en væsentlig forbedring af behandlingen af ​​galdestenssygdom siden indførelsen af ​​laparoskopisk kirurgi og ERC for mere end tyve år siden. Hvert år bliver mere end 750 nye patienter diagnosticeret med CBDS alene i Danmark. ERC kombineret med LC er den foretrukne behandling, men er påvirket af en høj grad af alvorlige komplikationer og risiko for forlænget behandlingsforløb.

Efterforskerne foreslår en ny behandlingsmetode, der kan reducere risikoen for komplikationer, antallet af nødvendige behandlinger, omkostningerne for samfundet markant og forbedre patienttilfredsheden og gøre en forskel for hundredvis af mennesker alene i Danmark hvert år.

Da dette er et dårligt undersøgt område, og der er behov for store RCT'er, er det vigtigt at foretage de nødvendige forberedelser ved at gennemføre en stor pilot-RCT