preGallstep - Uno studio pilota clinico

Scopo Lo studio pilota preGallstep è uno studio clinico pilota randomizzato che studia due diversi metodi chirurgici in pazienti con calcoli del dotto biliare comune: colecistectomia laparoscopica in un passaggio con esplorazione del dotto biliare comune (intervento sperimentale) rispetto a colangiografia retrograda endoscopica in due passaggi con estrazione del calcolo più successiva colecistectomia laparoscopica (intervento di controllo) per la rimozione dei calcoli del coledoco.

L'ipotesi alternativa degli investigatori è che sia la sicurezza del paziente, valutata da eventi avversi gravi, sia il numero di procedure necessarie per ottenere l'eliminazione dei calcoli siano migliori nell'approccio a una fase rispetto all'approccio di controllo. Tuttavia, sulla base di una revisione sistematica aggiornata di studi clinici randomizzati (RCT) condotti in precedenza, i ricercatori non sono in grado di dire quale procedura sia preferibile. Ulteriori analisi di questi RTC precedenti mostrano che sono molto lontani dall'ottenere una dimensione del campione di conferma, illustrando così la necessità di studi multicentrici più ampi.

Prima di condurre un ampio studio pragmatico e di conferma, i ricercatori propongono questo studio pilota multicentrico preGallstep.

Lo scopo di preGallstep è valutare la percentuale di partecipanti nel gruppo di controllo con complicanze al fine di condurre una stima più precisa della dimensione del campione per un futuro studio clinico randomizzato pragmatico. Inoltre, i ricercatori vogliono valutare la fattibilità dell'implementazione della randomizzazione tra diverse tecniche chirurgiche in un contesto clinico complesso quotidiano.

Contesto Nei paesi nordici, ogni anno vengono eseguite da 80 a 200 asportazioni chirurgiche della cistifellea (colecistectomie) ogni 100.000 abitanti, rendendola una delle procedure chirurgiche più comuni. In Danimarca vengono eseguite ogni anno oltre 7500 colecistectomie. La colecistectomia viene eseguita più spesso a causa di calcoli biliari sintomatici nella cistifellea. Tuttavia, i calcoli biliari del dotto biliare comune (CBDS) si riscontrano nel 3,4-18% dei pazienti sottoposti a colecistectomia, con proporzioni più elevate durante la chirurgia acuta. Tuttavia, la procedura più efficiente e sicura per rimuovere il CBDS deve ancora essere identificata.

Un approccio in due fasi che comprende la colangiografia retrograda endoscopica (ERC) con estrazione del calcolo e papillotomia con successiva colecistectomia laparoscopica è diventato il trattamento gold standard per la CBDS in Danimarca. Tuttavia, poiché la cistifellea viene lasciata in situ dopo la corretta rimozione del CBDS, vi sono alti rischi di recidiva dei sintomi e complicanze del calcoli biliari.

L'ERC è una procedura endoscopica avanzata e sono necessari più ERC nel 59% dei pazienti. Gli stent temporanei vengono posizionati nei pazienti con mancata rimozione dei calcoli durante l'ERC. Ciò ritarda l'estrazione del calcolo e richiede la ripetizione dell'ERC. La pancreatite acuta è una complicanza temuta dopo l'ERC e si verifica nel 4% dei pazienti (intervallo dal 2,6% al 18%). La pancreatite acuta causa elevata mortalità e morbilità ed è associata a una bassa qualità della vita a lungo termine. Altre complicanze a lungo termine della papillotomia ERC includono calcoli ricorrenti del dotto biliare, colangite, stenosi e un rischio sconosciuto di trasformazione maligna.

Lo studio più completo sulla malattia del calcoli biliari ha incluso 34.200 pazienti non selezionati sottoposti a colecistectomia laparoscopica e ha riportato CBDS nell'11,6%, di cui il 16% non è stato trattato. In questo 16%, un paziente su quattro ha avuto esiti sfavorevoli come calcoli biliari complicati (pancreatite, colangite, ittero) o la necessità di ERC entro 90 giorni. Tutte le altre strategie terapeutiche per rimuovere la CBDS hanno causato un minor rischio di eventi avversi rispetto a lasciare la CBDS non trattata.

Si raccomanda pertanto che il trattamento della CBDS includa sia la clearance della CBDS che una colecistectomia.

Questo approccio in un'unica fase, che include l'esplorazione laparoscopica del dotto biliare comune con rimozione del calcoli biliari (LCBDE) più colecistectomia laparoscopica, è un approccio emergente minimamente invasivo per la CBDS. L'approccio one-step LCBDE più colecistectomia laparoscopica sembra causare meno pancreatite postoperatoria sebbene non siano state ancora pubblicate associazioni significative.

Una revisione Cochrane di cinque RCT dell'approccio in una fase rispetto all'approccio in due fasi con ERC che includeva prima 621 pazienti ha concluso che i due approcci erano comparabili per quanto riguarda la rimozione dei calcoli, la morbilità e la mortalità. RCT più recenti hanno mostrato proporzioni comparabili di rimozione dei calcoli e occorrenza comparabile di complicanze postoperatorie a breve termine e mortalità tra i due approcci.

Le meta-analisi pubblicate più di recente rilevano che LCBDE rispetto a ERC è superiore in termini di sicurezza (complicanze perioperatorie, tasso di conversione ad altra procedura), tasso di clearance del CBDS, degenza ospedaliera, tempo operatorio, costi ospedalieri e recidiva dei calcoli. È stata eseguita un'analisi sequenziale di prova dei due approcci, ma a causa delle piccole dimensioni del campione disponibile, non sono stati in grado di trarre conclusioni definitive sulla sicurezza del paziente o sull'efficienza della rimozione del CBDS. Al fine di esplorare quale dimensione del campione fosse necessaria per trarre una conclusione definitiva sulla sicurezza del paziente, è stata eseguita l'analisi sequenziale degli studi, inclusi tutti gli RCT noti. L'esito di interesse erano gli eventi avversi definiti da complicanze postoperatorie a breve termine come definito dai singoli studi. I dati per intenzione di trattare sono stati estratti ove possibile, tuttavia, alcuni studi hanno escluso pazienti randomizzati senza CBDS alla colangiografia intraoperatoria o pazienti che non hanno completato i trattamenti protocollati. La maggior parte degli studi ha randomizzato pazienti con solo un sospetto clinico di CBDS e solo pochi RCT hanno randomizzato pazienti con CBDS provata da MRCP o EUL. Attraverso la meta-analisi, la percentuale totale di eventi avversi è risultata essere del 16% (102/649) nell'approccio in due fasi. Sulla base delle analisi sequenziali di prova, con una riduzione del rischio relativo del 20%, α a 0,05, β a 0,10, una diversità dello 0% e quando è stato utilizzato un test a due code, la dimensione totale del campione richiesta era di 5060 partecipanti per gli eventi avversi. Gli studi precedenti includevano già 1302 partecipanti e i limiti di monitoraggio sequenziale dello studio per superiorità, inferiorità o futilità non sono stati raggiunti. La letteratura, quindi, non ha ancora identificato la procedura più sicura o quale trattamento preferiscono i pazienti per rimuovere la CBDS. Sono necessarie ulteriori ricerche sulla sicurezza del paziente, sulla rimozione dei calcoli e sugli esiti incentrati sul paziente.

Metodi Disegno dello studio Il progetto pilota preGallstep è uno studio pilota, clinico, multicentrico, randomizzato, a gruppi paralleli, avviato dallo sperimentatore, con valutazione dell'esito in cieco a 90 giorni.

Randomizzazione I partecipanti saranno randomizzati al rapporto di assegnazione 1:1. La randomizzazione basata sul Web sarà gestita centralmente presso l'Unità sperimentale di Copenaghen (CTU) utilizzando una sequenza di assegnazione nascosta generata dal computer con una dimensione del blocco variabile nascosta agli investigatori. La sequenza di assegnazione sarà stratificata per il sito di prova. Un'infermiera di prova si iscriverà e assegnerà i partecipanti.

Cronologia dei partecipanti Possono entrare sia pazienti acuti che non acuti. Il medico responsabile offrirà l'iscrizione ai pazienti idonei. Dopo l'arruolamento, il partecipante verrà randomizzato a uno dei due approcci terapeutici.

I dati di riferimento, inclusa l'indagine sulla qualità della vita, saranno stabiliti dall'infermiere sperimentale.

Il paziente riceverà l'intervento di prova o l'intervento di controllo entro e non oltre una settimana dopo la randomizzazione. Il follow-up per complicanze immediate entro le prime 24 ore postoperatorie sarà eseguito dall'infermiere di prova (follow-up giorno 1).

I campioni di sangue inclusa l'amilasi verranno prelevati seguendo la procedura. Se non si verificano complicazioni immediate, i pazienti verranno dimessi entro 24 ore dalla procedura. Verrà eseguito un follow-up clinico di 90 giorni per valutare i risultati. Anche la registrazione della perdita al follow-up e le ragioni saranno valutate qui.

Accecamento L'accecamento dei partecipanti e dei chirurghi non è possibile. La maggior parte dei risultati dipende dalla valutazione del medico. Per avere una valutazione dell'esito in cieco, l'infermiere sperimentale che non ha fatto parte dell'équipe chirurgica e che è in cieco rispetto all'assegnazione del trattamento eseguirà le visite di follow-up. L'esito sarà valutato da un comitato dei risultati in cieco di tre esperti non associati allo studio o ai dipartimenti partecipanti.

Piano statistico e analisi dei dati Poiché si tratta di una sperimentazione pilota, non è necessario un calcolo formale della dimensione del campione. Si ritiene possibile includere e randomizzare un campione di 150 partecipanti entro 18 mesi e dovrebbe essere sufficiente basare un calcolo formale della dimensione per la pianificazione di un ampio studio pragmatico.

L'analisi statistica sarà eseguita secondo il principio dell'intenzione di trattare. Tutti i pazienti inclusi nello studio hanno CBDS secondo i criteri di inclusione e secondo le migliori modalità diagnostiche utilizzate oggi in clinica (vedi sopra) e, pertanto, il principio di intenzione al trattamento può essere utilizzato senza alcuna esclusione post-randomizzazione come fatto in alcuni studi precedenti. Pertanto, tutti i pazienti con calcoli trasmessi spontaneamente alla colangiografia intraoperatoria, persi al follow-up a 90 giorni o pazienti che non sono sottoposti alle procedure complete in due fasi saranno inclusi nelle analisi statistiche. Le analisi dell'esito primario verranno eseguite per le differenze tra l'intervento e il gruppo di controllo dopo 90 giorni di follow-up. I risultati dicotomici saranno analizzati utilizzando la regressione logistica. I risultati continui saranno analizzati utilizzando la regressione lineare o il test di van Eltern. Le analisi saranno aggiustate per la variabile di stratificazione. Gli odds ratio o le differenze medie saranno riportati con intervalli di confidenza al 95% e valori P. Poiché si tratta di una prova pilota, qualsiasi risultato significativo può essere dovuto a errori casuali e mancanza di alimentazione. È quindi puramente generatore di ipotesi.

Pubblicazioni Gli investigatori prevedono di pubblicare un articolo di progettazione e un articolo che descriva i risultati della sperimentazione pilota preGallstep. Inoltre, i risultati verranno aggiunti a una meta-analisi aggiornata. La paternità sarà determinata dalle linee guida dell'International Committee for Medical Journal Editors. Saranno invitati come coautori i membri del comitato direttivo della sperimentazione e il ricercatore principale di ciascun sito di sperimentazione.

Collaborazioni Lo studio preGallstep è in collaborazione tra cinque importanti dipartimenti chirurgici in Danimarca.

Gli investigatori di ciascun dipartimento hanno raggiunto il livello esperto di LC+LCBDE e hanno dato il consenso alla partecipazione allo studio.

Lo sviluppo del protocollo, la randomizzazione, la gestione dei dati e la sorveglianza dello studio sono in collaborazione con la Copenhagen Trial Unit (CTU). Il CTU è un'unità di ricerca sull'intervento clinico non specialistica composta da sperimentatori esperti, clinici, epidemiologi, statistici, ingegneri informatici e specialisti dell'informazione.

Significato del progetto Non c'è stato un miglioramento significativo nel trattamento della malattia dei calcoli biliari dall'introduzione della chirurgia laparoscopica e dell'ERC più di vent'anni fa. Ogni anno, nella sola Danimarca, a più di 750 nuovi pazienti viene diagnosticata la CBDS. ERC combinato con LC è il trattamento di scelta ma è affetto da un alto tasso di complicanze gravi e dal rischio di un ciclo di trattamento prolungato.

I ricercatori propongono un nuovo metodo di trattamento che potrebbe ridurre significativamente il rischio di complicanze, il numero di trattamenti necessari, i costi per la società e migliorare la soddisfazione del paziente e fare la differenza per centinaia di persone nella sola Danimarca ogni anno.

Poiché si tratta di un'area scarsamente studiata e sono necessari ampi RCT, è importante effettuare i preparativi necessari conducendo un ampio RCT pilota