preGallstep - 临床试验

目的 preGallstep 试点试验是一项随机临床试验，调查胆总管结石患者的两种不同手术方法：一步腹腔镜胆囊切除术联合胆总管探查（实验干预）与两步内窥镜逆行胆管造影联合取石加后续腹腔镜胆囊切除术（对照干预）用于去除胆总管结石。

研究人员的备选假设是，通过严重不良事件评估的患者安全性以及获得结石清除所需的程序数量在一步法中均优于对照法。 然而，根据对先前进行的随机临床试验 (RCT) 的最新系统评价，研究人员无法确定哪种程序更可取。 对这些先前 RTC 的进一步分析表明，它们离获得确认样本量还很远，因此说明需要更大规模的多中心试验。

在进行大型实用性和验证性试验之前，研究人员提出了这项多中心预胆道试验试验。

preGallstep 的目的是评估对照组中有并发症的参与者比例，以便为未来的实用随机临床试验进行更精确的样本量估计。 此外，研究人员希望评估在日常复杂的临床环境中在不同手术技术之间实施随机化的可行性。

背景 在北欧国家，每年每 100000 名居民进行 80 至 200 例胆囊切除术（胆囊切除术），使其成为最常见的外科手术之一。 在丹麦，每年进行超过 7500 例胆囊切除术。 由于胆囊中有症状的胆结石，最常进行胆囊切除术。 然而，在 3.4% 至 18% 的接受胆囊切除术的患者中发现胆总管胆结石 (CBDS)，其中急性手术期间的比例最高。 但是，尚未确定去除 CBDS 的最有效和最安全的程序。

两步法包括内窥镜逆行胆管造影术 (ERC) 取石术和乳头切开术以及随后的腹腔镜胆囊切除术，已成为丹麦 CBDS 的金标准治疗方法。 然而，由于成功清除 CBDS 后胆囊留在原位，因此症状复发和胆结石并发症的风险很高。

ERC 是一种先进的内窥镜手术，多达 59% 的患者需要多次 ERC。 临时支架放置在 ERC 期间结石清除失败的患者中。 这会延迟结石提取并需要重复 ERC。 急性胰腺炎是 ERC 后可怕的并发症，据报道发生在 4% 的患者中（范围 2.6% 至 18%）。 急性胰腺炎导致高死亡率和发病率，并与低长期生活质量相关。 ERC 乳头切开术的其他长期并发症包括复发性胆管结石、胆管炎、狭窄和未知的恶变风险。

最全面的胆石病研究包括 34,200 名未经选择的接受腹腔镜胆囊切除术的患者，其中 11.6% 报告了 CBDS，其中 16% 未接受治疗。 在这 16% 的患者中，四分之一的患者经历了不利的结果，例如复杂的胆石病（胰腺炎、胆管炎、黄疸）或 90 天内需要 ERC。 与不治疗 CBDS 相比，所有其他去除 CBDS 的治疗策略导致不良事件的风险较低。

因此，建议 CBDS 的治疗包括清除 CBDS 和胆囊切除术。

这种一步法包括腹腔镜胆总管探查胆结石清除术 (LCBDE) 和腹腔镜胆囊切除术，是一种新兴的 CBDS 微创方法。 一步式 LCBDE 加腹腔镜胆囊切除术的方法似乎较少引起术后胰腺炎，尽管尚未公布显着关联。

Cochrane 对 5 项 RCT 的一步法与两步法的 RCT 进行了审查，其中 ERC 首先包括 621 名患者，得出的结论是这两种方法在结石清除率、发病率和死亡率方面具有可比性。 较新的随机对照试验显示，两种方法之间的结石清除比例和短期术后并发症发生率和死亡率相当。

最近发表的荟萃分析发现，LCBDE 与 ERC 在安全性（围手术期并发症、转化为其他手术的比率）、CBDS 清除率、住院时间、手术时间、住院费用和结石复发方面均优于 ERC。 已经对这两种方法进行了试验序贯分析，但由于可用样本量较小，他们无法就患者安全性或 CBDS 去除效率做出最终结论。 为了探索需要多大的样本量才能对患者安全做出最终结论，已进行了包括所有已知 RCT 在内的试验序贯分析。 感兴趣的结果是由单个研究定义的短期术后并发症定义的不良事件。 在可能的情况下提取了意向治疗数据，但是，一些研究排除了在术中胆道造影时没有 CBDS 的随机患者或没有完成协议治疗的患者。 大多数试验将仅临床怀疑 CBDS 的患者随机分组，只有少数随机对照试验将经 MRCP 或 EUL 证实的 CBDS 患者随机分组。 通过荟萃分析，发现两步法中不良事件的总比例为 16% (102/649)。 根据试验序贯分析，相对风险降低 20%，α 为 0.05，β 为 0.10，多样性为 0%，当使用双侧试验时，所需的总样本量为 5060 名不良事件参与者。 之前的试验已经包括 1302 名参与者，并且尚未达到优势、劣势或无效的试验序贯监测界限。 因此，文献尚未确定最安全的程序或患者更喜欢哪种治疗方法来去除 CBDS。 需要对患者安全、结石清除和以患者为中心的结果进行更多研究。

方法 试验设计 preGallstep 试点是研究者发起的多中心随机平行组临床试点试验，在 90 天时进行盲法结果评估。

随机化参与者将按 1:1 的分配比例随机分配。 基于网络的随机化将在哥本哈根试验中心 (CTU) 集中处理，使用隐藏的计算机生成的分配序列，对研究人员隐藏不同的块大小。 试验地点的分配顺序将分层。 试验护士将招募和分配参与者。

参与者时间表 急性和非急性患者均可进入。 主管医师将为符合条件的患者提供登记。 注册后，参与者将被随机分配到两种治疗方法中的一种。

试验护士将建立包括生活质量调查在内的基线数据。

患者将在随机化后的一周内接受试验干预或对照干预。 试验护士将在术后最初 24 小时内对直接并发症进行随访（随访第 1 天）。

将按照该程序抽取包括淀粉酶的血液样本。 如果没有立即出现并发症，患者将在手术后 24 小时内出院。 将进行为期 90 天的临床随访以评估结果。 失访的登记和原因也将在这里评估。

参与者和外科医生的盲法是不可能的。 大多数结果取决于医生的评估。 为了进行盲法结果评估，不属于手术团队且对治疗分配不知情的试验护士将进行随访。 结果将由与试验或参与部门无关的三名专家组成的盲法结果委员会进行评估。

统计计划和数据分析 由于这是一项试点试验，因此不需要进行正式的样本量计算。 150 名参与者的样本量被认为是可行的，可以在 18 个月内纳入和随机化，并且应该足以根据正式的规模计算来规划大型实用试验。

将根据意向治疗原则进行统计分析。 根据纳入标准和当今临床使用的最佳诊断方式（见上文），试验中包括的所有患者都患有 CBDS，因此，可以使用意向性治疗原则而无需任何随机化后排除，因为在之前的一些研究中完成。 因此，所有在术中胆道造影时结石自发排出、90 天失访或未接受完整两步手术的患者都将纳入统计分析。 在 90 天的随访后，将针对干预组和对照组之间的差异对主要结果进行分析。 将使用逻辑回归分析二分结果。 连续结果将使用线性回归或 van Eltern 检验进行分析。 分析将针对分层变量进行调整。 比值比或均值差将与 95% 置信区间和 P 值一起报告。 由于这是一项试点试验，任何重要的结果都可能是由于随机错误和缺乏功效造成的。 因此，它纯粹是假设生成。

出版物 研究人员计划发表一篇设计文章和一篇描述 preGallstep 试点试验结果的文章。 此外，结果将添加到更新的荟萃分析中。 作者身份将根据国际医学期刊编辑委员会的指南确定。 试验指导委员会成员以及每个试验中心的主要研究者将被邀请作为共同作者。

合作 preGallstep 试验由丹麦五个主要外科部门合作完成。

各科室研究者均达到LC+LCBDE专家水平，同意参与试验。

协议制定、随机化、数据管理和试验监督是与哥本哈根试验单位 (CTU) 合作进行的。 CTU 是一个非专业导向的临床干预研究单位，由经验丰富的试验人员、临床医生、流行病学家、统计学家、信息技术工程师和信息专家组成。

项目意义 自从二十多年前引入腹腔镜手术和ERC以来，胆石病的治疗没有显着改善。 每年仅在丹麦就有超过 750 名新患者被诊断出患有 CBDS。 ERC联合LC是首选治疗方法，但严重并发症发生率高，且有延长疗程的风险。

研究人员提出了一种新的治疗方法，可以显着降低并发症的风险、所需治疗的次数、社会成本并提高患者满意度，每年仅丹麦就有数百人受益。

由于这是一个研究不足的领域，需要进行大型随机对照试验，因此通过进行大型试点随机对照试验进行必要的准备很重要