preGallstep — пилотное клиническое испытание

Цель Пилотное исследование preGallstep — это предварительное рандомизированное клиническое исследование, в котором исследуются два различных хирургических метода у пациентов с камнями общего желчного протока: одноэтапная лапароскопическая холецистэктомия с исследованием общего желчного протока (экспериментальное вмешательство) в сравнении с двухэтапной эндоскопической ретроградной холангиографией с удалением камня и последующим лапароскопическая холецистэктомия (контрольное вмешательство) для удаления камней общего желчного протока.

Альтернативная гипотеза исследователей заключается в том, что как безопасность пациента, оцениваемая по серьезным неблагоприятным событиям, так и количество процедур, необходимых для очистки от камней, лучше при одноэтапном подходе, чем при контрольном подходе. Однако на основе обновленного систематического обзора ранее проведенных рандомизированных клинических испытаний (РКИ) исследователи не могут сказать, какая процедура предпочтительнее. Дальнейший анализ этих предыдущих РТК показывает, что они очень далеки от получения подтверждающего размера выборки, что свидетельствует о необходимости проведения более крупных многоцентровых испытаний.

Перед проведением большого прагматичного и подтверждающего исследования исследователи предлагают это многоцентровое пилотное исследование preGallstep.

Целью preGallstep является оценка доли участников в контрольной группе с осложнениями, чтобы провести более точную оценку размера выборки для будущего прагматичного рандомизированного клинического исследования. Кроме того, исследователи хотят оценить возможность проведения рандомизации между различными хирургическими методами в сложных ежедневных клинических условиях.

Актуальность темы В странах Северной Европы ежегодно проводится от 80 до 200 операций по удалению желчного пузыря (холецистэктомии) на 100 000 жителей, что делает эту операцию одной из самых распространенных хирургических операций. В Дании ежегодно выполняется более 7500 холецистэктомий. Холецистэктомия чаще всего выполняется по поводу симптоматических камней в желчном пузыре. Тем не менее, камни общего желчного протока (CBDS) обнаруживаются у 3,4-18% пациентов, перенесших холецистэктомию, с наибольшим процентом во время неотложной хирургии. Однако наиболее эффективная и безопасная процедура удаления CBDS еще не определена.

Двухэтапный подход, включающий эндоскопическую ретроградную холангиографию (ERC) с удалением конкрементов и папиллотомией с последующей лапароскопической холецистэктомией, стал золотым стандартом лечения CBDS в Дании. Однако, поскольку желчный пузырь остается на месте после успешного удаления холедохолитиаза, существует высокий риск рецидива симптомов и желчнокаменных осложнений.

ERC является передовой эндоскопической процедурой, и несколько ERC требуются до 59% пациентов. Временные стенты устанавливаются у пациентов с неудачным удалением конкрементов во время ERC. Это задерживает извлечение камня и требует повторной ERC. Острый панкреатит является опасным осложнением после ERC и, как сообщается, возникает у 4% пациентов (от 2,6% до 18%). Острый панкреатит вызывает высокую смертность и заболеваемость и связан с низким качеством жизни в долгосрочной перспективе. Другие долгосрочные осложнения папиллотомии ERC включают рецидивирующие камни в желчных протоках, холангит, стеноз и неизвестный риск злокачественной трансформации.

Наиболее полное исследование желчнокаменной болезни включало 34 200 неотобранных пациентов, перенесших лапароскопическую холецистэктомию, и у 11,6% из них был зарегистрирован холедохолитиаз, из которых 16% не получали лечения. В этих 16% у каждого четвертого пациента наблюдались неблагоприятные исходы, такие как осложненная желчнокаменная болезнь (панкреатит, холангит, желтуха) или необходимость проведения ЭРК в течение 90 дней. Все другие стратегии лечения для удаления CBDS вызывали меньший риск побочных эффектов по сравнению с отсутствием лечения CBDS.

Поэтому лечение холецистита рекомендуется включать как удаление холецистита, так и холецистэктомию.

Этот одноэтапный подход, включающий лапароскопическое исследование общего желчного протока с удалением камней из желчного пузыря (LCBDE) в сочетании с лапароскопической холецистэктомией, является новым минимально инвазивным подходом к холедохолитиазу. Одноэтапный подход LCBDE плюс лапароскопическая холецистэктомия, по-видимому, вызывает меньше послеоперационных панкреатитов, хотя до сих пор не было опубликовано никаких значимых ассоциаций.

Кокрановский обзор пяти РКИ одноэтапного и двухэтапного подходов с ERC, в первую очередь с участием 621 пациента, пришел к выводу, что эти два подхода были сопоставимы в отношении удаления камней, заболеваемости и смертности. Более новые РКИ показали сопоставимые пропорции удаления камней и сопоставимую частоту возникновения краткосрочных послеоперационных осложнений и летальности при использовании двух подходов.

Последние опубликованные мета-анализы показывают, что LCBDE по сравнению с ERC лучше с точки зрения безопасности (периоперационные осложнения, частота конверсии в другую процедуру), скорость выведения CBDS, пребывание в больнице, время операции, стоимость больницы и рецидивы камней. Был проведен пробный последовательный анализ двух подходов, но из-за небольшого размера выборки они не смогли сделать окончательных выводов о безопасности пациента или эффективности удаления CBDS. Чтобы выяснить, какой размер выборки необходим для того, чтобы сделать окончательный вывод о безопасности пациентов, был проведен последовательный анализ испытаний, включающий все известные РКИ. Исходом, представляющим интерес, были нежелательные явления, определяемые краткосрочными послеоперационными осложнениями, как определено в отдельных исследованиях. По возможности извлекались данные о назначении лечения, однако из некоторых исследований были исключены рандомизированные пациенты без холедохолитиаза при интраоперационной холангиографии или пациенты, которые не завершили лечение по протоколу. В большинстве исследований были рандомизированы пациенты только с клиническим подозрением на CBDS, и только в нескольких РКИ были рандомизированы пациенты с CBDS, подтвержденным MRCP или EUL. С помощью метаанализа общая доля нежелательных явлений составила 16% (102/649) при двухэтапном подходе. Основываясь на последовательном анализе испытаний, при относительном снижении риска на 20%, α при 0,05, β при 0,10, разнообразии 0% и при использовании двустороннего теста, требуемый общий размер выборки составил 5060 участников для выявления нежелательных явлений. Предыдущие испытания уже включали 1302 участника, и границы последовательного мониторинга испытаний на предмет превосходства, неполноценности или бесполезности еще не были достигнуты. Таким образом, в литературе еще не определена самая безопасная процедура или лечение, которое пациенты предпочитают для удаления CBDS. Необходимы дополнительные исследования безопасности пациентов, удаления камней и исходов, ориентированных на пациента.

Методы План исследования PreGallstep представляет собой инициированное исследователем многоцентровое рандомизированное клиническое пилотное исследование с параллельными группами со слепой оценкой результатов через 90 дней.

Рандомизация Участники будут рандомизированы в соотношении 1:1. Веб-рандомизация будет осуществляться централизованно в Копенгагенском исследовательском центре (CTU) с использованием скрытой компьютерной последовательности распределения с блоками разного размера, скрытыми от исследователей. Последовательность распределения будет стратифицирована для испытательного участка. Пробная медсестра зарегистрирует и распределит участников.

Хронология участников Могут участвовать как острые, так и неострые пациенты. Лечащий врач предложит регистрацию подходящим пациентам. После регистрации участник будет рандомизирован на один из двух подходов к лечению.

Исходные данные, включая исследование качества жизни, будут установлены медсестрой, проводящей исследование.

Пациент получит пробное вмешательство или контрольное вмешательство не позднее, чем через неделю после рандомизации. Последующее наблюдение за непосредственными осложнениями в течение первых 24 часов после операции будет проводиться медицинской сестрой (день наблюдения 1).

Образцы крови, включая амилазу, будут взяты после процедуры. Если не возникает немедленных осложнений, пациентов выписывают в течение 24 часов после процедуры. Для оценки результатов будет проведено 90-дневное клиническое наблюдение. Здесь также будет оцениваться регистрация выбывших из-под наблюдения и причины.

Ослепление Ослепление участников и хирургов невозможно. Большинство исходов зависит от оценки врача. Для слепой оценки исхода последующее наблюдение будет выполнять медсестра, которая не входила в состав хирургической бригады и не имеет представления о назначении лечения. Исход будет оцениваться слепым комитетом по результатам из трех экспертов, не связанных с исследованием или участвующими отделами.

Статистический план и анализ данных Поскольку это пилотное исследование, формальный расчет размера выборки не требуется. Считается, что размер выборки из 150 участников можно включить и рандомизировать в течение 18 месяцев, и этого должно быть достаточно для формального расчета размера для планирования большого прагматичного исследования.

Статистический анализ будет проводиться в соответствии с принципом намерения лечить. Все пациенты, включенные в исследование, имеют CBDS в соответствии с критериями включения и в соответствии с лучшими диагностическими методами, используемыми в клинике на сегодняшний день (см. выше), и, следовательно, принцип намерения лечить можно использовать без каких-либо исключений после рандомизации, как сделано в некоторых предыдущих исследованиях. Таким образом, в статистический анализ будут включены все пациенты со спонтанно отходящими камнями при интраоперационной холангиографии, выпавшие из наблюдения через 90 дней или пациенты, которым не были проведены полные двухэтапные процедуры. Анализ первичного результата будет выполнен для выявления различий между экспериментальной и контрольной группой через 90 дней наблюдения. Дихотомические результаты будут проанализированы с использованием логистической регрессии. Непрерывные результаты будут проанализированы с использованием линейной регрессии или теста Ван Эльтерна. Анализы будут скорректированы с учетом переменной стратификации. Отношения шансов или средние различия будут сообщаться с 95% доверительными интервалами и P-значениями. Поскольку это пилотное испытание, любой значительный результат может быть связан со случайными ошибками и недостатком мощности. Таким образом, это чисто генерация гипотез.

Публикации Исследователи планируют опубликовать статью о дизайне и статью с описанием результатов пилотного исследования preGallstep. Кроме того, результаты будут добавлены в обновленный метаанализ. Авторство будет определяться в соответствии с рекомендациями Международного комитета редакторов медицинских журналов. В качестве соавторов будут приглашены члены руководящего комитета испытания, а также главный исследователь от каждого исследовательского центра.

Сотрудничество Исследование preGallstep проводится совместно пятью крупными хирургическими отделениями Дании.

Исследователи каждого отделения достигли экспертного уровня LC+LCBDE и дали согласие на участие в исследовании.

Разработка протокола, рандомизация, управление данными и наблюдение за исследованием осуществляются в сотрудничестве с Копенгагенским исследовательским отделом (CTU). CTU - это неспециализированное исследовательское подразделение клинических вмешательств, состоящее из опытных исследователей, клиницистов, эпидемиологов, статистиков, инженеров по информационным технологиям и специалистов по информации.

Значение проекта С момента внедрения лапароскопической хирургии и ERC более двадцати лет назад в лечении желчнокаменной болезни не произошло значительного улучшения. Каждый год только в Дании диагностируется более 750 новых пациентов с CBDS. ERC в сочетании с LC является методом выбора, но на него влияет высокий уровень тяжелых осложнений и риск длительного курса лечения.

Исследователи предлагают новый метод лечения, который может значительно снизить риск осложнений, количество необходимых процедур, стоимость для общества и повысить удовлетворенность пациентов, а также ежегодно приносить пользу сотням людей только в Дании.

Поскольку это малоизученная область и необходимы крупные РКИ, важно провести необходимую подготовку, проведя крупное пилотное РКИ.