preGallstep – klinická pilotní zkouška

Účel Pilotní studie preGallstep je pilotní randomizovaná klinická studie zkoumající dvě různé chirurgické metody u pacientů s konkrementy ve žlučových cestách: jednokroková laparoskopická cholecystektomie s explorací společného žlučovodu (experimentální intervence) versus dvoukroková endoskopická retrográdní cholangiografie s extrakcí konkrementu plus následná laparoskopická cholecystektomie (kontrolní intervence) k odstranění konkrementů ve společném žlučovodu.

Alternativní hypotéza zkoušejících je, že jak bezpečnost pacienta hodnocená podle závažných nežádoucích příhod, tak i počet procedur potřebných k odstranění kamenů jsou lepší u jednostupňového přístupu než u kontrolního přístupu. Na základě aktualizovaného systematického přehledu dříve provedených randomizovaných klinických studií (RCT) však zkoušející nejsou schopni říci, který postup je vhodnější. Další analýza těchto předchozích RTC ukazuje, že jsou velmi daleko od získání potvrzující velikosti vzorku, což ilustruje potřebu větších multicentrických studií.

Před provedením velké pragmatické a potvrzující studie navrhují vyšetřovatelé tuto multicentrickou preGallstepovou pilotní studii.

Účelem preGallstep je posoudit podíl účastníků v kontrolní skupině s komplikacemi, aby bylo možné provést přesnější odhad velikosti vzorku pro budoucí pragmatickou randomizovanou klinickou studii. Kromě toho chtějí výzkumníci posoudit proveditelnost implementace randomizace mezi různými chirurgickými technikami v každodenním komplexním klinickém prostředí.

Pozadí V severských zemích se ročně provede 80 až 200 chirurgických odstranění žlučníku (cholecystektomie) na 100 000 obyvatel, což z něj činí jeden z nejběžnějších chirurgických zákroků. V Dánsku se ročně provede přes 7500 cholecystektomií. Cholecystektomie se nejčastěji provádí kvůli symptomatickým žlučovým kamenům ve žlučníku. Nicméně žlučové kameny v běžných žlučovodech (CBDS) se nacházejí u 3,4 % až 18 % pacientů podstupujících cholecystektomii, s nejvyššími podíly během akutní operace. Nejúčinnější a nejbezpečnější postup odstranění CBDS však dosud nebyl identifikován.

Zlatým standardem léčby CBDS v Dánsku se stal dvoustupňový přístup zahrnující endoskopickou retrográdní cholangiografii (ERC) s extrakcí konkrementu a papilotomií s následnou laparoskopickou cholecystektomií. Nicméně, protože žlučník je ponechán in situ po úspěšném odstranění CBDS, existuje vysoké riziko recidivy symptomů a komplikací žlučových kamenů.

ERC je pokročilý endoskopický výkon a více ERC je vyžadováno až u 59 % pacientů. Dočasné stenty se umísťují u pacientů, u kterých selhala clearance konkrementů během ERC. To zpožďuje extrakci kamene a vyžaduje opakované ERC. Akutní pankreatitida je obávanou komplikací po ERC a uvádí se, že se vyskytuje u 4 % pacientů (v rozmezí 2,6 % až 18 %). Akutní pankreatitida způsobuje vysokou mortalitu a morbiditu a je spojena s dlouhodobou nízkou kvalitou života. Mezi další dlouhodobé komplikace ERC papilotomie patří recidivující konkrementy ve žlučovodech, cholangitida, stenóza a neznámé riziko maligní transformace.

Nejkomplexnější studie o onemocnění žlučových kamenů zahrnovala 34 200 neselektovaných pacientů podstupujících laparoskopickou cholecystektomii a CBDS u 11,6 % z nich, z nichž 16 % zůstalo neléčeno. U těchto 16 % se u jednoho ze čtyř pacientů vyskytly nepříznivé výsledky, jako je komplikované onemocnění žlučových kamenů (pankreatitida, cholangitida, žloutenka) nebo potřeba ERC do 90 dnů. Všechny ostatní léčebné strategie k odstranění CBDS způsobily nižší riziko nežádoucích účinků ve srovnání s ponecháním CBDS bez léčby.

Léčba CBDS se proto doporučuje zahrnovat jak clearance CBDS, tak cholecystektomii.

Tento jednostupňový přístup zahrnující laparoskopickou exploraci společného žlučovodu s clearance žlučových kamenů (LCBDE) plus laparoskopickou cholecystektomii představuje nově vznikající minimálně invazivní přístup k CBDS. Zdá se, že jednokrokový přístup LCBDE plus laparoskopická cholecystektomie způsobuje méně pooperační pankreatitidy, i když dosud nebyly publikovány žádné významné souvislosti.

Cochranův přehled pěti RCT jednostupňového versus dvoustupňového přístupu s ERC nejprve zahrnující 621 pacientů dospěl k závěru, že oba přístupy byly srovnatelné, pokud jde o clearance konkrementů, morbiditu a mortalitu. Novější RCT prokázaly srovnatelný podíl clearance konkrementů a srovnatelný výskyt krátkodobých pooperačních komplikací a mortality mezi oběma přístupy.

Poslední publikované metaanalýzy ukazují, že LCBDE oproti ERC je lepší z hlediska bezpečnosti (perioperační komplikace, míra konverze na jiný výkon), míra clearance CBDS, pobyt v nemocnici, operační doba, náklady v nemocnici a recidivy kamenů. Byla provedena sekvenční analýza těchto dvou přístupů, ale kvůli malým dostupným velikostem vzorků nebyly schopny učinit konečné závěry o bezpečnosti pacienta nebo účinnosti odstranění CBDS. Aby bylo možné prozkoumat, jaká velikost vzorku byla potřebná ke konečnému závěru o bezpečnosti pacienta, byla provedena sekvenční analýza zahrnující všechny známé RCT. Výsledkem zájmu byly nežádoucí účinky definované krátkodobými pooperačními komplikacemi, jak byly definovány v jednotlivých studiích. Kde to bylo možné, byly extrahovány údaje o záměru léčby, avšak některé studie vyloučily randomizované pacienty bez CBDS při intraoperační cholangiografii nebo pacienty, kteří nedokončili protokolovanou léčbu. Většina studií randomizovala pacienty pouze s klinickým podezřením na CBDS a pouze několik RCT randomizovalo pacienty s CBDS prokázaným MRCP nebo EUL. Prostřednictvím metaanalýzy bylo zjištěno, že celkový podíl nežádoucích účinků je 16 % (102/649) ve dvoustupňovém přístupu. Na základě Trial sekvenční analýzy, s relativním snížením rizika 20 %, α na 0,05, β na 0,10, diverzita 0 %, a když byl použit oboustranný test, celková velikost požadovaného vzorku byla 5060 účastníků pro nežádoucí účinky. Předchozí studie již zahrnovaly 1302 účastníků a nebyly dosaženy hranice sekvenčního sledování nadřazenosti, méněcennosti nebo marnosti. Literatura tedy dosud neidentifikovala nejbezpečnější postup ani to, jakou léčbu pacienti dávají přednost odstranění CBDS. Je zapotřebí více výzkumu v oblasti bezpečnosti pacientů, odstraňování kamenů a výsledků zaměřených na pacienta.

Metody Uspořádání studie PreGallstep pilot je multicentrická randomizovaná paralelní skupina, klinická, pilotní studie iniciovaná zkoušejícím se zaslepeným hodnocením výsledku po 90 dnech.

Randomizace Účastníci budou randomizováni v poměru 1:1. Randomizace založená na webu bude řešena centrálně na Kodaňské zkušební jednotce (CTU) pomocí skryté počítačem generované alokační sekvence s různou velikostí bloku, která je před vyšetřovateli utajena. Alokační sekvence bude stratifikována pro testovací místo. Zkušební sestra zapíše a přidělí účastníky.

Časová osa účastníků Mohou se zúčastnit akutní i neakutní pacienti. Odpovědný lékař nabídne způsobilým pacientům zápis. Po zařazení do studie bude účastník randomizován k jednomu ze dvou léčebných přístupů.

Základní údaje včetně průzkumu kvality života sestaví zkušební sestra.

Pacient dostane zkušební intervenci nebo kontrolní intervenci nejpozději jeden týden po randomizaci. Sledování okamžitých komplikací během prvních 24 pooperačních hodin provede zkušební sestra (sledovací den 1).

Vzorky krve včetně amylázy budou odebrány po postupu. Pokud nenastanou žádné bezprostřední komplikace, budou pacienti propuštěni do 24 hodin po výkonu. K posouzení výsledků bude provedeno 90denní klinické sledování. Zde bude také posouzena registrace ztracených do sledování a důvody.

Zaslepení Zaslepení účastníků a chirurgů není možné. Většina výsledků závisí na posouzení lékařem. Pro zaslepené hodnocení výsledku provede zkušební sestra, která nebyla součástí chirurgického týmu a která je zaslepená, pokud jde o přidělování léčby, následné návštěvy. Výsledek posoudí zaslepená komise pro výsledky složená ze tří odborníků, kteří nejsou zapojeni do studie nebo zúčastněných oddělení.

Statistický plán a analýza dat Jelikož se jedná o pilotní studii, není nutný formální výpočet velikosti vzorku. Vzorek o velikosti 150 účastníků se považuje za možné zahrnout a náhodně vybrat do 18 měsíců a mělo by být dostatečné založit formální výpočet velikosti pro plánování velké pragmatické studie.

Statistická analýza bude provedena podle principu záměrného ošetření. Všichni pacienti zařazení do studie mají CBDS podle zařazovacích kritérií a podle nejlepších diagnostických modalit používaných v současné době na klinice (viz výše), a proto lze použít princip „intent-to-treat“ bez jakýchkoli postrandomizačních vyloučení jako provedeno v některých předchozích studiích. Do statistických analýz tak budou zahrnuti všichni pacienti se spontánně prodělanými konkrementy při intraoperační cholangiografii, ztrátou kontroly po 90 dnech nebo pacienti, kteří nepodstoupili kompletní dvoukrokové postupy. Analýzy primárního výsledku budou provedeny na rozdíly mezi intervenovanou a kontrolní skupinou po 90 dnech sledování. Dichotomické výsledky budou analyzovány pomocí logistické regrese. Průběžné výsledky budou analyzovány pomocí lineární regrese nebo van Elternova testu. Analýzy budou upraveny o proměnnou stratifikace. Poměry šancí nebo průměrné rozdíly budou uvedeny s 95% intervaly spolehlivosti a P-hodnotami. Protože se jedná o pilotní pokus, jakýkoli významný výsledek může být způsoben náhodnými chybami a nedostatkem energie. Jedná se tedy čistě o vytváření hypotéz.

Publikace Vyšetřovatelé plánují publikovat článek o designu a článek popisující výsledky pilotní studie preGallstep. Kromě toho budou výsledky přidány do aktualizované metaanalýzy. Autorství bude určeno podle pokynů Mezinárodního výboru pro editory lékařských časopisů. Jako spoluautoři budou přizváni členové řídícího výboru hodnocení a hlavní zkoušející z každého místa hodnocení.

Spolupráce Studie preGallstep probíhá ve spolupráci pěti hlavních chirurgických oddělení v Dánsku.

Řešitelé každého oddělení dosáhli expertní úrovně LC+LCBDE a dali souhlas s účastí ve studii.

Vývoj protokolu, randomizace, správa dat a sledování studie jsou ve spolupráci s Kodaňskou zkušební jednotkou (CTU). ČVUT je nespecializovaně orientovaná klinická intervenční výzkumná jednotka složená ze zkušených trialistů, klinických lékařů, epidemiologů, statistiků, inženýrů informačních technologií a informačních specialistů.

Význam projektu Od zavedení laparoskopické chirurgie a ERC před více než dvaceti lety nedošlo v léčbě žlučových kamenů k výraznému zlepšení. Každý rok je jen v Dánsku diagnostikováno více než 750 nových pacientů s CBDS. ERC kombinovaná s LC je léčbou volby, ale je ovlivněna vysokou mírou závažných komplikací a rizikem prodlouženého průběhu léčby.

Vyšetřovatelé navrhují novou metodu léčby, která by mohla významně snížit riziko komplikací, počet potřebných ošetření, náklady pro společnost a zlepšit spokojenost pacientů a přinést změnu pro stovky lidí jen v Dánsku každý rok.

Vzhledem k tomu, že se jedná o málo prozkoumanou oblast a jsou zapotřebí velké RCT, je důležité provést nezbytné přípravy provedením velkého pilotního RCT