SARC038: Regorafenibin ja nivolumabin vaiheen 2 tutkimus osteosarkoomassa

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä ≥ 5 vuotta ilmoittautumishetkellä. Kaikin tavoin pyritään varmistamaan, että 50 % potilaista on ≤ 21-vuotiaita.
• Histologisesti vahvistettu korkealaatuinen osteosarkooma (lukuun ottamatta Pagetin luun tautiin tai luuston ulkopuoliseen osteosarkoomaan liittyvää osteosarkoomaa) diagnoosin tai uusiutumisen yhteydessä.

Sinulla on oltava uusiutunut tai refraktorinen osteosarkooma vähintään yhden osteosarkooman alkuhoidon systeemisen hoidon jälkeen.

• Suorituskyky: Lanskyn (≤ 16-vuotias) tai Karnofskyn (>16-vuotiaana) suorituskykypisteet ≥ 70 tai Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykypisteet 0 tai 1. Katso liite A. Potilaat, jotka eivät pysty kävelemään halvaantumisen vuoksi, mutta jotka ovat pyörätuolissa, katsotaan liikkuvaksi suorituspisteiden arvioimiseksi.
• Vähintään yksi mitattavissa oleva sairauskohta CT/MRI-skannauksessa RECIST 1.1:n määrittelemällä tavalla. Peruskuvantaminen on suoritettava 21 päivän kuluessa tutkimushoidon päivästä 1.
• Pitää pystyä nielemään ehjät pillerit
• Riittävä elinten ja luuytimen toiminta 7 päivän sisällä tutkimushoidon päivästä 1, joka määritellään seuraavasti:
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1000/mm3
• Verihiutaleet ≥ 75 000/mm3
• Hemoglobiini ≥ 8 g/dl (siirrot sallittu)
• ALAT ja ASAT ≤ 3 x laitoksen normaalin yläraja (ULN) tai ≤ 5,0 x laitoksen ULN, jos katsotaan johtuvan kasvaimesta
• Seerumin albumiini ≥ 3 g/dl
• Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x laitoksen ULN. HUOMAA: Potilaat, joiden bilirubiini on kohonnut Gilbertin taudin seurauksena, voivat osallistua tutkimukseen
• Seerumin kreatiniini ≤ 3 x laitoksen ULN tai 24 tunnin kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min (Cockcroftin kaavaa käyttäen laskettu kreatiniinipuhdistuma on hyväksyttävä)
• Normaali ilmainen T4. Korvaushoito sallittu.
• Seerumin lipaasi ≤ 1,5 x ULN
• INR ≤ 1,5 x ULN
• Virtsan proteiini: Täyttää yhden seuraavista kriteereistä: (i) virtsan proteiini virtsan mittatikun mukaan on ≤ 100 mg/dl tai ≤ 2+ (ii) virtsan proteiinin kreatiniini (UPC) suhde
• Riittävä keuhkojen toiminta määritellään seuraavasti:
• Ei näyttöä hengenahdistuksesta levossa
• Ei aktiivisuusrajoitusta keuhkojen vajaatoiminnan vuoksi
• Pulssioksimetria >92 % huoneilmasta
• Riittävä sydämen toiminta määritellään seuraavasti:
• QTc ≤ 480 ms
• Lyhennysfraktio ≥ 27 % kaikukuvauksen perusteella tai ejektiofraktio ≥ 50 % portitetun radionukliditutkimuksen tai kaikukardiogrammin mukaan
• Ei kongestiivista sydämen vajaatoimintaa (CHF), joka on huonompi kuin New York Heart Associationin toiminnallisen luokituksen luokka I.
• Ei kliinisesti merkittäviä sydämen rytmihäiriöitä, aivohalvauksia tai sydäninfarkteja 6 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista.
• Aikaisempi hoito: Kaikkien aikaisempien hoitoon liittyvien toksisuuksien on oltava hävinneet ≤ asteeseen 1 tai tutkijan on määriteltävä ne kliinisesti stabiileiksi.
• Myelosuppressiivinen kemoterapia: Potilaat eivät saa olla saaneet myelosuppressiivista kemoterapiaa 3 viikon kuluessa ilmoittautumisesta
• Hematopoieettiset kasvutekijät: Vähintään 7 päivää on kulunut valkosolu- tai verihiutaleiden kasvutekijähoidon päättymisestä. Vähintään 14 päivää on kulunut pegfilgrastiimin saamisesta.
• Biologinen (antineoplastinen aine): Vähintään 7 päivää on kulunut biologisen aineen hoidon päättymisestä.
• Monoklonaaliset vasta-aineet: Aiemmasta monoklonaalista vasta-ainetta (esim. dinutuksimabi, denosumabi, bevasitsumabi) sisältävästä hoidosta on kulunut vähintään 21 päivää.
• Sädehoito: ≥ 2 viikkoa on kulunut paikallisesta palliatiivisesta XRT:stä (pieni portti); ≥ 3 kuukautta on täytynyt kulua, jos aiempi kraniospinaalinen röntgenkuvaus on tehty, jos ≥ 50 % lantiosta on säteilytetty tai jos TBI on saatu; ≥ 6 viikkoa on täytynyt kulua, jos muuta merkittävää luuytimen säteilytystä on annettu.
• Autologinen kantasolusiirto tai pelastus- tai soluhoito: ≥ 2 kuukautta on kulunut siirrosta/soluhoidosta.
• Vapaaehtoinen, kirjallinen tietoinen suostumus
• Negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti hedelmällisessä iässä olevilla naisilla. Hedelmällisessä iässä oleviin naisiin kuuluvat esikuukautiset tytöt, joilla on merkkejä murrosiän alkamisesta, ja aikuiset naiset vaihdevuosien alkamisen kahden ensimmäisen vuoden loppuun asti. Testaus tulee suorittaa ≤ 7 päivää ennen tutkimuspäivää 1.
• Hedelmällisessä iässä olevien miesten ja naisten on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuspäivästä 1 alkaen ja 5 kuukauden ajan viimeisen nivolumabiannoksen jälkeen tai 8 viikon ajan viimeisen regorafenibiannoksen jälkeen sen mukaan, kumpi on pidempi.
• Tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat: kirurginen steriiliys (potilas tai tutkittavan kumppani), estelaite (kondomi, kalvo), ehkäisykierukka (IUD), raittius tai suun kautta otettava ehkäisy.
• Keskushermostosairautta sairastavat potilaat ovat kelpoisia, jos he ovat saaneet aiemmin sädehoitoa tai leikkausta keskushermoston etäpesäkkeisiin ja heillä ei ole merkkejä etenemisestä vähintään 4 viikkoon keskushermoston hoidon jälkeen.

Yli 18-vuotiaiden potilaiden on oltava valmiita ottamaan kasvaimen biopsia tutkimukseen tullessa ja hoidon jälkeisessä biopsiassa biologisten korrelaattien varalta. Jos biopsia on vasta-aiheinen, rekisteröinnin on hyväksyttävä tutkimuksen PI:n ja arkistokudoksen on oltava saatavilla.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito saattaa häiritä tämän tutkimuksen tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointia.
• Potilaat, joilla on vakava ja/tai hallitsematon samanaikainen sairaus, joka voi tutkijan mielestä aiheuttaa ei-hyväksyttäviä turvallisuusriskejä tai vaarantaa protokollan noudattamisen
• Suuri leikkaus (thorakotomia tai laparotomia jne.), laparoskooppinen biopsia tai merkittävä traumaattinen vamma 28 päivän sisällä ennen tutkimuspäivää tai jotka eivät ole toipuneet riittävästi aikaisemmasta leikkauksesta
• Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät/imettävät.
• Tunnettu yliherkkyys regorafenibi- tai nivolumabiformulaatioiden tai vastaavien aineiden apuaineille
• Kyvyttömyys noudattaa protokollan edellyttämiä menettelyjä
• Aikaisempi hoito immuunitarkistuspisteen estäjillä tai VEGF:ään kohdistuvalla tyrosiinikinaasi-inhibiittorilla
• Potilaat, joilla on autoimmuunisairaus.
• Immunosuppressiivisten hoitojen krooninen käyttö
• Sai minkä tahansa tutkimuslääkkeen 28 päivän kuluessa tutkimukseen ilmoittautumisesta
• Hallitsematon infektio
• Tunnettu aktiivinen HIV. Testausta ei vaadita. Tähän tutkimukseen voivat osallistua HIV-tartunnan saaneet potilaat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei voida havaita 6 kuukauden sisällä. Vahvat CYP3A4-estäjät ovat kuitenkin kiellettyjä.
• Tunnettu aktiivinen B-hepatiitti (esim. HBsAg-reaktiivinen) tai C-hepatiitti (esim. HCV-RNA [laadullinen] havaitaan).
• Aikaisempi allogeeninen hematopoieettinen kantasolu-/luuydinsiirto tai kiinteä elin
• Hallitsematon hypertensio määritellään keskimäärin > 140 systoliseksi paineeksi tai > 90 diastoliseksi paineeksi ≥ 18-vuotiailla potilailla tai > 95. persentiili iän/sukupuolen mukaan potilailla, jotka ovat alle 18-vuotiaita lääketieteellisestä hoidosta huolimatta. Jos verenpaine on rajalla, varmista, että potilas on valmistautunut asianmukaisesti (rentoutunut, istuu tuolissa > 3 minuuttia), käytetään oikeaa tekniikkaa (oikea mansetin koko ja asento) ja dokumentoi 2 erillistä tallennetta vähintään >5 minuutin välein.
• Kliinisesti merkittävä laskimo- tai valtimotromboottinen tai emboliatapahtuma, joka vaatii systeemistä antikoagulaatiota 6 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta.
• Suun kautta otettavan antikoagulanttihoidon tarve suun kautta otettavien K-vitamiiniantagonistien (varfariini) kanssa. Pieniannoksiset antikoagulantit keskuslaskimolaitteen avoimuuden ylläpitämiseksi tai syvän laskimotromboosin ehkäisemiseksi ovat sallittuja. Pienen molekyylipainon hepariinin tai suorien oraalisten antikoagulanttien terapeuttinen käyttö on sallittua edellyttäen, että hoitoa vaatinut tapahtuma on tapahtunut yli 6 kuukautta ennen. Koehenkilöt, joita hoidetaan profylaktisesti jollakin aineella, kuten hepariinilla, saavat osallistua, mikäli ei ole olemassa aiempaa näyttöä hyytymisparametrien taustalla olevista poikkeavuuksista.
• Ei-parantuvan haavan, ei-paraantuvan haavan tai murtuman olemassaolo (paitsi patologinen murtuma)
• Keuhkopussin effuusio tai askites, joka aiheuttaa hengitysvaikeuksia (≥ CTCAE asteen 2 hengenahdistus)
• Merkittävät tällä hetkellä aktiiviset maha-suolikanavan sairaudet, joiden pääoireena on ripuli, esim. Crohnin tauti, imeytymishäiriö tai minkä tahansa etiologian CTCAE-aste ≥ 2 ripuli
• Potilaat, joilla on ollut suolen perforaatio tai fisteli.
• Elävä/heikennetty rokote annettu 30 päivän sisällä ilmoittautumisesta
• Potilaat, jotka saavat tai tarvitsevat vahvoja CYP3A4-estäjiä (esim. klaritromysiiniä, greippimehua, indinaviiria, itrakonatsolia, ketokonatsolia, nefatsodonia, nelfinaviiriä, posakonatsolia, ritonaviiria, sakinaviiria, telitromysiiniä, vorikonatsolia) tai vahvoja CYP3A4-entsyymiä, ribintaalia, pfenbibentsiini, p-kartsenibariini, CYP3A4. mäkikuisma)
• Mikä tahansa verenvuototapahtuma CTCAE ≥ aste 3 28 päivän sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta
• Kehon pinta-ala (BSA) < 0,4 m2