SARC038: Estudo de Fase 2 de Regorafenib e Nivolumab em Osteossarcoma

Critério de inclusão:

• Idade ≥ 5 anos no momento da inscrição. Todos os esforços serão feitos para garantir que 50% dos pacientes tenham ≤ 21 anos de idade.
• Osteossarcoma de alto grau confirmado histologicamente (excluindo osteossarcoma associado à doença de Paget do osso ou osteossarcoma extraesquelético) no diagnóstico ou recidiva.

Deve ter osteossarcoma recidivante ou refratário seguindo pelo menos uma linha de terapia sistêmica para o tratamento inicial do osteossarcoma.

• Status de desempenho: Pontuação de desempenho de Lansky (≤ 16 anos de idade) ou Karnofsky (>16 anos de idade) de ≥ 70, ou pontuação de desempenho 0 ou 1 do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Consulte o Apêndice A. Pacientes que não conseguem andar devido à paralisia, mas que se movimentam em cadeira de rodas, serão considerados deambuladores para fins de avaliação do escore de desempenho.
• Pelo menos um local mensurável da doença na tomografia computadorizada/ressonância magnética, conforme definido pelo RECIST 1.1. A imagem de linha de base deve ser realizada dentro de 21 dias do Dia 1 da terapia do estudo.
• Deve ser capaz de engolir comprimidos intactos
• Função adequada dos órgãos e da medula óssea dentro de 7 dias do Dia 1 da terapia do estudo definida como:
• Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1000/mm3
• Plaquetas ≥ 75 000/mm3
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL (transfusões permitidas)
• ALT e AST ≤ 3 x limite superior normal da instituição (LSN) ou ≤ 5,0 x LSN institucional se considerado devido a tumor
• Albumina sérica ≥ 3 g/dL
• Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN institucional. NOTA: Pacientes com bilirrubina elevada secundária à doença de Gilbert são elegíveis para participar do estudo
• Creatinina sérica ≤ 3 x LSN institucional ou depuração de creatinina de 24 horas ≥ 30 ml/min (a depuração de creatinina calculada usando a fórmula de Cockcroft é aceitável)
• T4 livre normal. Terapia de substituição permitida.
• Lipase sérica ≤ 1,5 x LSN
• INR ≤ 1,5 x LSN
• Proteína na urina: Atende a um dos seguintes critérios: (i) a proteína urinária por fita reagente é ≤ 100 mg/dL ou ≤ 2+ (ii) Proteína da Urina Creatinina (UPC)
• Função pulmonar adequada definida como:
• Sem evidência de dispneia em repouso
• Sem limitação de atividade por insuficiência pulmonar
• Oximetria de pulso >92% em ar ambiente
• Função cardíaca adequada definida como:
• QTc ≤ 480 mseg
• Fração de encurtamento ≥ 27% por ecocardiograma ou fração de ejeção ≥ 50% por estudo de radionuclídeo fechado ou ecocardiograma
• Nenhuma insuficiência cardíaca congestiva (ICC) pior que a Classificação Funcional da New York Heart Association Classe I.
• Sem arritmias cardíacas clinicamente significativas, acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição.
• Terapia anterior: Todas as toxicidades relacionadas ao tratamento anterior devem ter sido resolvidas para ≤ Grau 1 ou ser consideradas clinicamente estáveis ​​pelo investigador.
• Quimioterapia mielossupressora: os pacientes não devem ter recebido quimioterapia mielossupressora dentro de 3 semanas após a inscrição
• Fatores de crescimento hematopoiéticos: Pelo menos 7 dias devem ter decorrido desde o término da terapia com um fator de crescimento de glóbulos brancos ou plaquetas. Pelo menos 14 dias devem ter decorrido após o recebimento de pegfilgrastim.
• Biológico (agente antineoplásico): Pelo menos 7 dias devem ter decorrido desde o término da terapia com um agente biológico.
• Anticorpos monoclonais: Pelo menos 21 dias devem ter se passado desde a terapia anterior que incluiu um anticorpo monoclonal (por exemplo, dinutuximabe, denosumabe, bevacizumabe).
• Radioterapia: deve ter decorrido ≥ 2 semanas desde a XRT local paliativa (pequena porta); ≥ 3 meses devem ter se passado se XRT cranioespinal anterior foi recebido, se ≥ 50% da pelve foi irradiada ou se TCE foi recebido; ≥ 6 semanas devem ter decorrido se outra irradiação substancial da medula óssea foi aplicada.
• Transplante Autólogo de Células Tronco ou Resgate ou Terapia Celular: ≥ 2 meses devem ter se passado desde o transplante/terapia celular.
• Consentimento informado voluntário por escrito
• Teste de gravidez de urina ou soro negativo em mulheres com potencial para engravidar. Mulheres com potencial para engravidar incluem meninas na pré-menarca com evidência de início da puberdade e mulheres adultas até o final dos primeiros 2 anos do início da menopausa. O teste deve ser concluído ≤ 7 dias antes do Dia 1 do estudo.
• Homens e mulheres férteis com potencial para engravidar devem concordar em usar um método anticoncepcional eficaz desde o primeiro dia do estudo e por 5 meses após a última dose de nivolumabe ou por 8 semanas após a última dose de regorafenibe, o que for mais longo.
• Métodos eficazes de controle de natalidade incluem: esterilidade cirúrgica (indivíduo ou parceiro do indivíduo), dispositivo de barreira (preservativo, diafragma), espiral anticoncepcional (DIU), abstinência ou contracepção oral.
• Pacientes com doença do sistema nervoso central (SNC) são elegíveis se tiverem recebido radioterapia ou cirurgia prévia em locais de doença metastática do SNC e não apresentarem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas após a terapia do SNC.

Pacientes com mais de 18 anos devem estar dispostos a fazer biópsia do tumor no início do estudo e biópsia pós-tratamento para correlatos biológicos. Se a biópsia for contra-indicada, a inscrição deve ser aprovada pelo PI do estudo e o tecido de arquivo deve estar disponível.

Critério de exclusão:

• Pacientes com malignidade prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental neste estudo.
• Pacientes com doença médica concomitante grave e/ou não controlada que, na opinião do investigador, poderia causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer a conformidade com o protocolo
• Grande cirurgia (toracotomia ou laparotomia, etc.), biópsia laparoscópica ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperaram adequadamente de uma cirurgia anterior
• Mulheres grávidas ou amamentando/amamentando.
• Hipersensibilidade conhecida aos excipientes das formulações de regorafenibe ou nivolumabe ou agentes similares
• Incapacidade de cumprir os procedimentos exigidos pelo protocolo
• Terapia prévia com um inibidor de checkpoint imunológico ou um inibidor de tirosina quinase direcionado ao VEGF
• Pacientes com doença autoimune.
• Uso crônico de terapias imunossupressoras
• Recebeu qualquer medicamento experimental dentro de 28 dias após a inscrição no estudo
• Infecção descontrolada
• HIV ativo conhecido. O teste não é necessário. Pacientes infectados pelo HIV em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo. No entanto, inibidores fortes do CYP3A4 são proibidos.
• Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).
• Transplante alogênico prévio de células-tronco hematopoiéticas/medula óssea ou transplante de órgãos sólidos
• Hipertensão não controlada definida como, em média, pressão sistólica > 140 ou pressão diastólica > 90 em pacientes ≥ 18 anos ou > percentil 95 para idade/sexo em pacientes < 18 anos, apesar do tratamento médico. Se a pressão arterial estiver no limite, certifique-se de que o paciente esteja adequadamente preparado (relaxado, sentado na cadeira por > 3 minutos), use a técnica adequada (tamanho e posicionamento corretos do manguito) e documente 2 registros separados, cada um com pelo menos > 5 minutos de intervalo.
• História de eventos trombóticos ou embólicos venosos ou arteriais clinicamente significativos que requerem anticoagulação sistêmica dentro de 6 meses após a inscrição.
• Exigência de terapia anticoagulante oral com antagonistas orais da vitamina K (varfarina). São permitidos anticoagulantes de baixa dosagem para manutenção da desobstrução do dispositivo venoso central ou prevenção de trombose venosa profunda. O uso terapêutico de heparina de baixo peso molecular ou anticoagulantes orais diretos é permitido, desde que o evento desencadeador do tratamento tenha ocorrido > 6 meses antes. Indivíduos que estão sendo tratados profilaticamente com um agente como a heparina poderão participar, desde que não existam evidências anteriores de anormalidade subjacente nos parâmetros de coagulação.
• Presença de ferida que não cicatriza, úlcera que não cicatriza ou fratura (excluindo fratura patológica)
• Derrame pleural ou ascite que causa comprometimento respiratório (≥ CTCAE grau 2 dispnéia)
• Distúrbios gastrointestinais atualmente ativos significativos com diarreia como sintoma principal, por exemplo, doença de Crohn, má absorção ou grau CTCAE ≥ 2, diarreia de qualquer etiologia
• Pacientes com história de perfuração intestinal ou formação de fístula.
• Vacina viva/atenuada administrada dentro de 30 dias após a inscrição
• Pacientes recebendo ou necessitando de inibidores fortes do CYP3A4 (por exemplo, claritromicina, suco de toranja, indinavir, itraconazol, cetoconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) ou indutores fortes do CYP3A4 (por exemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, Erva de São João)
• Qualquer hemorragia ou evento hemorrágico CTCAE ≥ Grau 3 dentro de 28 dias após a inscrição no estudo
• Área de superfície corporal (BSA) < 0,4 m2