SARC038: Fase 2-undersøgelse af regorafenib og nivolumab i osteosarkom

Inklusionskriterier:

• Alder ≥ 5 år på tilmeldingstidspunktet. Der vil blive gjort alt for at sikre, at 50 % af patienterne bliver ≤ 21 år.
• Histologisk bekræftet højgradigt osteosarkom (eksklusive osteosarkom forbundet med Pagets knoglesygdom eller ekstraskeletalt osteosarkom) ved diagnose eller tilbagefald.

Skal have recidiverende eller refraktær osteosarkom efter mindst én linje af systemisk terapi til den indledende behandling af osteosarkom.

• Præstationsstatus: Lansky (≤ 16 år) eller Karnofsky (>16 år) præstationsscore på ≥ 70, eller Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsscore 0 eller 1. Se appendiks A. Patienter, der ikke er i stand til at gå på grund af lammelser, men som er oppe og køre i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på vurdering af præstationsscore.
• Mindst ét ​​sted for målbar sygdom på CT/MRI-scanning som defineret af RECIST 1.1. Baseline-billeddannelse skal udføres inden for 21 dage efter dag 1 af undersøgelsesterapien.
• Skal kunne sluge intakte piller
• Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion inden for 7 dage efter dag 1 af undersøgelsesterapi defineret som:
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1000/mm3
• Blodplader ≥ 75 000/mm3
• Hæmoglobin ≥ 8 g/dL (transfusioner tilladt)
• ALAT og ASAT ≤ 3 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) eller ≤ 5,0 x institutionel ULN, hvis det vurderes på grund af tumor
• Serumalbumin ≥ 3 g/dL
• Serum total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel ULN. BEMÆRK: Patienter med forhøjet bilirubin sekundært til Gilberts sygdom er berettiget til at deltage i undersøgelsen
• Serumkreatinin ≤ 3 x institutionel ULN eller 24-timers kreatininclearance ≥ 30 ml/min (beregnet kreatininclearance ved hjælp af Cockcrofts formel er acceptabel)
• Normal gratis T4. Erstatningsterapi tilladt.
• Serumlipase ≤ 1,5 x ULN
• INR ≤ 1,5 x ULN
• Urinprotein: Opfylder et af følgende kriterier: (i) urinprotein med urinpind er ≤ 100 mg/dL eller ≤ 2+ (ii) Urinprotein Kreatinin (UPC)-forhold
• Tilstrækkelig lungefunktion defineret som:
• Ingen tegn på dyspnø i hvile
• Ingen aktivitetsbegrænsning på grund af lungeinsufficiens
• Pulsoximetri >92 % på rumluft
• Tilstrækkelig hjertefunktion defineret som:
• QTc ≤ 480 msek
• Afkortningsfraktion ≥ 27 % ved ekkokardiogram eller ejektionsfraktion ≥ 50 % ved gated radionuklidundersøgelse eller ekkokardiogram
• Ingen kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) værre end New York Heart Association Functional Classification Class I.
• Ingen klinisk signifikante hjertearytmier, slagtilfælde eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indskrivning.
• Forudgående terapi: Alle tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter skal være forsvundet til ≤ grad 1 eller være bestemt klinisk stabile af investigator.
• Myelosuppressiv kemoterapi: Patienter må ikke have modtaget myelosuppressiv kemoterapi inden for 3 uger efter indskrivning
• Hæmatopoietiske vækstfaktorer: Der skal være gået mindst 7 dage siden afslutningen af ​​behandlingen med hvide blodlegemer eller blodpladevækstfaktor. Der skal være gået mindst 14 dage efter modtagelse af pegfilgrastim.
• Biologisk (anti-neoplastisk middel): Der skal være gået mindst 7 dage siden afsluttet behandling med et biologisk middel.
• Monoklonale antistoffer: Der skal være gået mindst 21 dage siden tidligere behandling, der omfattede et monoklonalt antistof (f.eks. dinutuximab, denosumab, bevacizumab).
• Strålebehandling: ≥ 2 uger skal være forløbet siden lokal palliativ XRT (lille port); ≥ 3 måneder skal være gået, hvis tidligere kraniospinal XRT blev modtaget, hvis ≥ 50 % af bækkenet var bestrålet, eller hvis TBI blev modtaget; ≥ 6 uger skal være gået, hvis der blev givet anden væsentlig knoglemarvsbestråling.
• Autolog stamcelletransplantation eller rednings- eller celleterapi: ≥ 2 måneder skal være gået siden transplantation/cellulær behandling.
• Frivilligt, skriftligt informeret samtykke
• Negativ urin- eller serumgraviditetstest hos kvinder i den fødedygtige alder. Kvinder i den fødedygtige alder omfatter præmenarkalske piger med tegn på pubertetstart og voksne kvinder til slutningen af ​​de første 2 år efter overgangsalderens begyndelse. Testning skal være afsluttet ≤ 7 dage før dag 1 af undersøgelsen.
• Fertile mænd og kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode fra dag 1 af undersøgelsen og i 5 måneder efter sidste dosis nivolumab eller i 8 uger efter sidste dosis regorafenib, alt efter hvad der er længst.
• Effektive præventionsmetoder omfatter: kirurgisk sterilitet (person eller forsøgspersons partner), barriereanordning (kondom, mellemgulv), præventionsspiral (IUD), abstinens eller oral prævention.
• Patienter med sygdom i centralnervesystemet (CNS) er berettigede, hvis de tidligere har modtaget strålebehandling eller operation på steder med metastatisk sygdom i CNS og er uden tegn på progression i mindst 4 uger efter CNS-behandling.

Patienter >18 år skal være villige til at gennemgå tumorbiopsi ved studiestart og biopsi efter behandling for biologiske korrelater. Hvis biopsi er kontraindiceret, skal tilmeldingen godkendes af undersøgelses PI, og arkivvæv skal være tilgængeligt.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet i dette forsøg.
• Patienter med alvorlig og/eller ukontrolleret samtidig medicinsk sygdom, som efter investigatorens mening kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen
• Større operation (thorakotomi eller laparotomi osv.), laparoskopisk biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før dag 1 af undersøgelsen, eller som ikke er kommet sig tilstrækkeligt fra tidligere operation
• Kvinder, der er gravide eller ammer/ammer.
• Kendt overfølsomhed over for hjælpestoffer i formuleringerne af regorafenib eller nivolumab eller lignende midler
• Manglende evne til at overholde protokolkrævede procedurer
• Tidligere behandling med en immuncheckpoint-hæmmer eller en tyrosinkinase-hæmmer rettet mod VEGF
• Patienter med autoimmun sygdom.
• Kronisk brug af immunsuppressive terapier
• Modtog ethvert forsøgslægemiddel inden for 28 dage efter tilmelding til undersøgelsen
• Ukontrolleret infektion
• Kendt aktiv HIV. Test er ikke påkrævet. HIV-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg. Stærke CYP3A4-hæmmere er dog forbudt.
• Kendt aktiv hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist).
• Tidligere allogen hæmatopoietisk stamcelle/knoglemarvstransplantation eller solid organtransplantation
• Ukontrolleret hypertension defineret som i gennemsnit > 140 systolisk tryk eller > 90 diastolisk tryk hos patient ≥ 18 år eller > 95. percentil for alder/køn hos patienter < 18 år på trods af medicinsk behandling. Hvis blodtrykket er grænseoverskridende, skal du sikre dig, at patienten er ordentligt forberedt (afslappet, siddende i stolen i > 3 minutter), korrekt teknik anvendes (korrekt manchetstørrelse og placering), og dokumenter 2 separate optagelser, hver med mindst >5 minutters mellemrum.
• Anamnese med klinisk signifikant venøs eller arteriel trombotisk eller embolisk hændelse, der kræver systemisk antikoagulering inden for 6 måneder efter tilmelding.
• Behov for oral antikoagulantbehandling med orale vitamin K-antagonister (warfarin). Lavdosis antikoagulantia til opretholdelse af åbenhed af central venøs enhed eller forebyggelse af dyb venetrombose er tilladt. Terapeutisk brug af lavmolekylært heparin eller direkte orale antikoagulantia er tilladt, forudsat at den hændelse, der foranledigede behandlingen, fandt sted > 6 måneder før. Forsøgspersoner, der er profylaktisk behandlet med et middel såsom heparin, vil få lov til at deltage, forudsat at der ikke tidligere er bevis for underliggende abnormitet i koagulationsparametre.
• Tilstedeværelse af ikke-helende sår, ikke-helende sår eller fraktur (undtagen patologisk fraktur)
• Pleural effusion eller ascites, der forårsager respiratorisk kompromittering (≥ CTCAE Grad 2 dyspnø)
• Betydelige aktuelt aktive gastrointestinale lidelser med diarré som hovedsymptom, f.eks. Crohns sygdom, malabsorption eller CTCAE Grad ≥ 2 diarré af enhver ætiologi
• Patienter med anamnese med tarmperforering eller fisteldannelse.
• Levende/svækket vaccine administreret inden for 30 dage efter tilmelding
• Patienter, der får eller har behov for stærke CYP3A4-hæmmere (f.eks. clarithromycin, grapefrugtjuice, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telithromycin, voricon. 3A4 induc., carbita, carbita, cyampin., carbita,,,,,,,,,; perikon)
• Enhver blødning eller blødningshændelse CTCAE ≥ Grad 3 inden for 28 dage efter studietilmelding
• Kropsoverfladeareal (BSA) < 0,4 m2