SARC038: Estudio de fase 2 de regorafenib y nivolumab en osteosarcoma

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 5 años en el momento de la inscripción. Se hará todo lo posible para garantizar que el 50% de los pacientes tengan ≤ 21 años de edad.
• Osteosarcoma de alto grado confirmado histológicamente (excluyendo el osteosarcoma asociado con la enfermedad de Paget del hueso o el osteosarcoma extraesquelético) en el momento del diagnóstico o recaída.

Debe tener osteosarcoma recidivante o refractario después de al menos una línea de terapia sistémica para el tratamiento inicial del osteosarcoma.

• Estado funcional: puntuación de rendimiento de Lansky (≤ 16 años) o Karnofsky (> 16 años) de ≥ 70, o puntuación de rendimiento de 0 o 1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Consulte el Apéndice A. Pacientes que no pueden caminar debido a una parálisis, pero que están en silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a los efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.
• Al menos un sitio de enfermedad medible en la tomografía computarizada/resonancia magnética según lo definido por RECIST 1.1. Las imágenes de referencia deben realizarse dentro de los 21 días posteriores al día 1 de la terapia del estudio.
• Debe poder tragar pastillas intactas
• Función adecuada de órganos y médula ósea dentro de los 7 días del Día 1 de la terapia del estudio definida como:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/mm3
• Plaquetas ≥ 75 000/mm3
• Hemoglobina ≥ 8 g/ dL (transfusiones permitidas)
• ALT y AST ≤ 3 x límite superior institucional de la normalidad (LSN) o ≤ 5,0 x LSN institucional si se considera debido a un tumor
• Albúmina sérica ≥ 3 g/dL
• Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN institucional. NOTA: Los pacientes con bilirrubina elevada secundaria a la enfermedad de Gilbert son elegibles para participar en el estudio
• Creatinina sérica ≤ 3 x ULN institucional o aclaramiento de creatinina de 24 horas ≥ 30 ml/min (el aclaramiento de creatinina calculado usando la fórmula de Cockcroft es aceptable)
• T4 libre normal. Se permite la terapia de reemplazo.
• Lipasa sérica ≤ 1,5 x LSN
• INR ≤ 1,5 x LSN
• Proteína en orina: Cumple con uno de los siguientes criterios: (i) la proteína en orina por tira reactiva de orina es ≤ 100 mg/dL o ≤ 2+ (ii) Proporción de proteína en orina creatinina (UPC)
• Función pulmonar adecuada definida como:
• Sin evidencia de disnea en reposo
• Sin limitación de actividad por insuficiencia pulmonar
• Pulsioximetría >92% en aire ambiente
• Función cardíaca adecuada definida como:
• QTc ≤ 480 ms
• Fracción de acortamiento ≥ 27 % por ecocardiograma o fracción de eyección ≥ 50 % por estudio de radionúclidos sincronizados o ecocardiograma
• No hay insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) peor que la clasificación funcional de clase I de la New York Heart Association.
• Sin arritmias cardíacas clínicamente significativas, accidente cerebrovascular o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la inscripción.
• Terapia previa: todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento previo deben haberse resuelto a ≤ Grado 1 o el investigador debe determinar que son clínicamente estables.
• Quimioterapia mielosupresora: los pacientes no deben haber recibido quimioterapia mielosupresora dentro de las 3 semanas posteriores a la inscripción.
• Factores de crecimiento hematopoyético: Deben haber transcurrido al menos 7 días desde la finalización de la terapia con un factor de crecimiento de glóbulos blancos o plaquetas. Deben haber transcurrido al menos 14 días después de recibir pegfilgrastim.
• Biológico (agente antineoplásico): Deben haber transcurrido al menos 7 días desde la finalización de la terapia con un agente biológico.
• Anticuerpos monoclonales: deben haber transcurrido al menos 21 días desde la terapia anterior que incluía un anticuerpo monoclonal (p. ej., dinutuximab, denosumab, bevacizumab).
• Radioterapia: deben haber transcurrido ≥ 2 semanas desde la XRT paliativa local (puerto pequeño); deben haber transcurrido ≥ 3 meses si se recibió XRT craneoespinal previa, si se irradió ≥ 50% de la pelvis o si se recibió TBI; Deben haber transcurrido ≥ 6 semanas si se administró otra irradiación sustancial de la médula ósea.
• Trasplante o Rescate Autólogo de Células Madre o Terapia Celular: Deben haber transcurrido ≥ 2 meses desde el trasplante/terapia celular.
• Consentimiento informado voluntario por escrito
• Prueba de embarazo en orina o suero negativa en mujeres en edad fértil. Las mujeres en edad fértil incluyen niñas premenárquicas con evidencia de inicio de la pubertad y mujeres adultas hasta el final de los primeros 2 años del inicio de la menopausia. Las pruebas deben completarse ≤ 7 días antes del Día 1 del estudio.
• Los hombres y mujeres fértiles en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz desde el día 1 del estudio y durante 5 meses después de la última dosis de nivolumab o durante 8 semanas después de la última dosis de regorafenib, lo que sea más largo.
• Los métodos efectivos de control de la natalidad incluyen: esterilidad quirúrgica (sujeto o pareja del sujeto), dispositivo de barrera (preservativo, diafragma), bobina anticonceptiva (DIU), abstinencia o anticoncepción oral.
• Los pacientes con enfermedad del sistema nervioso central (SNC) son elegibles si han recibido radioterapia o cirugía previa en sitios de enfermedad metastásica del SNC y no presentan evidencia de progresión durante al menos 4 semanas después de la terapia del SNC.

Los pacientes mayores de 18 años deben estar dispuestos a someterse a una biopsia del tumor al ingresar al estudio y una biopsia posterior al tratamiento para correlaciones biológicas. Si la biopsia está contraindicada, el IP del estudio debe aprobar la inscripción y el tejido de archivo debe estar disponible.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con neoplasias malignas previas o concurrentes cuya historia natural o tratamiento tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación en este ensayo.
• Pacientes con enfermedad médica concurrente grave y/o no controlada que, en opinión del investigador, podría causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo.
• Cirugía mayor (toracotomía o laparotomía, etc.), biopsia laparoscópica o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al Día 1 del estudio o que no se hayan recuperado adecuadamente de una cirugía previa
• Mujeres que están embarazadas o amamantando/amamantando.
• Hipersensibilidad conocida a los excipientes de las formulaciones de regorafenib o nivolumab o agentes similares
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos requeridos por el protocolo
• Terapia previa con un inhibidor del punto de control inmunitario o un inhibidor de la tirosina quinasa dirigido al VEGF
• Pacientes con enfermedad autoinmune.
• Uso crónico de terapias inmunosupresoras
• Recibió cualquier fármaco en investigación dentro de los 28 días posteriores a la inscripción en el estudio
• Infección descontrolada
• VIH activo conocido. No se requieren pruebas. Los pacientes infectados por el VIH que reciben una terapia antirretroviral efectiva con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo. Sin embargo, los inhibidores potentes de CYP3A4 están prohibidos.
• Hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
• Trasplante alogénico previo de células madre hematopoyéticas/médula ósea o trasplante de órgano sólido
• Hipertensión no controlada definida como, en promedio, > 140 de presión sistólica o > 90 de presión diastólica en pacientes ≥ 18 años o > percentil 95 para edad/género en pacientes < 18 años a pesar del tratamiento médico. Si la presión arterial está en el límite, asegúrese de que el paciente esté debidamente preparado (relajado, sentado en una silla durante > 3 minutos), que se utilice la técnica adecuada (tamaño y posición correctos del manguito) y documente 2 registros separados, cada uno con una diferencia de al menos > 5 minutos.
• Antecedentes de eventos trombóticos o embólicos venosos o arteriales clínicamente significativos que requieran anticoagulación sistémica dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción.
• Requerimiento de terapia anticoagulante oral con antagonistas de la vitamina K oral (warfarina). Se permiten las dosis bajas de anticoagulantes para el mantenimiento de la permeabilidad del dispositivo venoso central o la prevención de la trombosis venosa profunda. Se permite el uso terapéutico de heparina de bajo peso molecular o anticoagulantes orales directos, siempre que el evento que motivó el tratamiento haya ocurrido > 6 meses antes. Los sujetos que estén siendo tratados de forma profiláctica con un agente como la heparina podrán participar, siempre que no existan pruebas previas de anomalías subyacentes en los parámetros de la coagulación.
• Presencia de herida que no cicatriza, úlcera que no cicatriza o fractura (excluyendo fractura patológica)
• Derrame pleural o ascitis que causa compromiso respiratorio (≥ CTCAE Grado 2 disnea)
• Trastornos gastrointestinales actualmente activos significativos con diarrea como síntoma principal, por ejemplo, enfermedad de Crohn, malabsorción o diarrea de grado ≥ 2 de CTCAE de cualquier etiología
• Pacientes con antecedentes de perforación intestinal o formación de fístulas.
• Vacuna viva/atenuada administrada dentro de los 30 días posteriores a la inscripción
• Pacientes que reciben o requieren inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., claritromicina, zumo de pomelo, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) o inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, Hierba de San Juan)
• Cualquier evento de hemorragia o sangrado CTCAE ≥ Grado 3 dentro de los 28 días posteriores a la inscripción en el estudio
• Área de superficie corporal (BSA) < 0,4 m2