SARC038: Fas 2-studie av Regorafenib och Nivolumab vid osteosarkom

Inklusionskriterier:

• Ålder ≥ 5 år vid tidpunkten för inskrivningen. Alla ansträngningar kommer att göras för att säkerställa att 50 % av patienterna ska vara ≤ 21 år gamla.
• Histologiskt bekräftat höggradigt osteosarkom (exklusive osteosarkom associerat med Pagets bensjukdom eller extraskeletalt osteosarkom) vid diagnos eller återfall.

Måste ha återfallande eller refraktärt osteosarkom efter minst en linje av systemisk terapi för den initiala behandlingen av osteosarkom.

• Prestationsstatus: Lansky (≤ 16 år) eller Karnofsky (>16 år) prestationspoäng på ≥ 70, eller Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationspoäng 0 eller 1. Se bilaga A. Patienter som inte kan gå på grund av förlamning, men som är uppe och går i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationspoängen.
• Minst ett ställe för mätbar sjukdom vid CT/MRI-skanning enligt definitionen i RECIST 1.1. Baslinjeavbildning måste utföras inom 21 dagar efter dag 1 av studieterapin.
• Måste kunna svälja intakta piller
• Tillräcklig organ- och benmärgsfunktion inom 7 dagar efter dag 1 av studieterapin definierad som:
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1000/mm3
• Blodplättar ≥ 75 000/mm3
• Hemoglobin ≥ 8 g/dL (transfusioner tillåtna)
• ALAT och ASAT ≤ 3 x institutionell övre normalgräns (ULN) eller ≤ 5,0 x institutionell ULN om det anses bero på tumör
• Serumalbumin ≥ 3 g/dL
• Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionell ULN. OBS: Patienter med förhöjt bilirubin sekundärt till Gilberts sjukdom är berättigade att delta i studien
• Serumkreatinin ≤ 3 x institutionell ULN eller 24-timmars kreatininclearance ≥ 30 ml/min (beräknat kreatininclearance med Cockcrofts formel är acceptabelt)
• Normal gratis T4. Ersättningsterapi tillåten.
• Serumlipas ≤ 1,5 x ULN
• INR ≤ 1,5 x ULN
• Urinprotein: Uppfyller ett av följande kriterier: (i) urinprotein med urinsticka är ≤ 100 mg/dL eller ≤ 2+ (ii) Urinprotein Kreatinin (UPC) förhållande
• Adekvat lungfunktion definierad som:
• Inga tecken på dyspné i vila
• Ingen aktivitetsbegränsning på grund av lunginsufficiens
• Pulsoximetri >92 % på rumsluft
• Adekvat hjärtfunktion definierad som:
• QTc ≤ 480 msek
• Förkortningsfraktion ≥ 27 % med ekokardiogram eller ejektionsfraktion ≥ 50 % genom gated radionuklidstudie eller ekokardiogram
• Ingen kongestiv hjärtsvikt (CHF) värre än New York Heart Association Functional Classification Class I.
• Inga kliniskt signifikanta hjärtarytmier, stroke eller hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivning.
• Tidigare behandling: Alla tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter måste ha försvunnit till ≤ grad 1 eller bestämmas kliniskt stabila av utredaren.
• Myelosuppressiv kemoterapi: Patienter får inte ha fått myelosuppressiv kemoterapi inom 3 veckor efter inskrivning
• Hematopoetiska tillväxtfaktorer: Minst 7 dagar måste ha förflutit sedan behandlingen med vita blodkroppar eller trombocyttillväxtfaktor avslutades. Minst 14 dagar måste ha förflutit efter att ha fått pegfilgrastim.
• Biologiskt (antineoplastiskt medel): Minst 7 dagar måste ha förflutit efter avslutad behandling med ett biologiskt medel.
• Monoklonala antikroppar: Minst 21 dagar måste ha förflutit sedan tidigare behandling som inkluderade en monoklonal antikropp (t.ex. dinutuximab, denosumab, bevacizumab).
• Strålbehandling: ≥ 2 veckor måste ha förflutit sedan lokal palliativ XRT (liten port); ≥ 3 månader måste ha förflutit om tidigare kraniospinal XRT har mottagits, om ≥ 50 % av bäckenet bestrålats eller om TBI mottagits; ≥ 6 veckor måste ha förflutit om annan betydande benmärgsstrålning gavs.
• Autolog stamcellstransplantation eller räddnings- eller cellterapi: ≥ 2 månader måste ha förflutit sedan transplantation/cellterapi.
• Frivilligt, skriftligt informerat samtycke
• Negativt urin- eller serumgraviditetstest hos kvinnor i fertil ålder. Kvinnor i fertil ålder inkluderar premenarkala flickor med tecken på pubertetsdebut och vuxna kvinnor till slutet av de första 2 åren efter klimakteriets början. Testet ska vara slutfört ≤ 7 dagar före dag 1 av studien.
• Fertila män och kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod från dag 1 av studien och i 5 månader efter sista dosen nivolumab eller i 8 veckor efter sista dosen av regorafenib, beroende på vilket som är längst.
• Effektiva metoder för preventivmedel inkluderar: kirurgisk sterilitet (subjektets eller patientens partner), barriäranordning (kondom, diafragma), preventivmedelsspiral (IUD), abstinens eller oral preventivmetod.
• Patienter med sjukdom i centrala nervsystemet (CNS) är berättigade om de tidigare har fått strålbehandling eller kirurgi på platser med metastaserad CNS-sjukdom och är utan tecken på progression i minst 4 veckor efter CNS-behandling.

Patienter >18 år måste vara villiga att genomgå tumörbiopsi vid studiestart och biopsi efter behandling för biologiska korrelat. Om biopsi är kontraindicerat måste inskrivningen godkännas av studiens PI och arkivvävnad måste finnas tillgänglig.

Exklusions kriterier:

• Patienter med tidigare eller samtidig malignitet vars naturhistoria eller behandling har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av prövningsregimen i denna studie.
• Patienter med allvarlig och/eller okontrollerad samtidig medicinsk sjukdom som enligt utredarens åsikt kan orsaka oacceptabla säkerhetsrisker eller äventyra efterlevnaden av protokollet
• Större operation (torakotomi eller laparotomi, etc.), laparoskopisk biopsi eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före dag 1 av studien eller som inte har återhämtat sig tillräckligt från tidigare operation
• Kvinnor som är gravida eller ammar/ammar.
• Känd överkänslighet mot hjälpämnen i formuleringarna av regorafenib eller nivolumab eller liknande medel
• Oförmåga att följa de protokoll som krävs
• Tidigare behandling med en immunkontrollpunktshämmare eller en tyrosinkinashämmare riktad mot VEGF
• Patienter med autoimmun sjukdom.
• Kronisk användning av immunsuppressiva terapier
• Fick alla prövningsläkemedel inom 28 dagar efter studieregistreringen
• Okontrollerad infektion
• Känd aktiv HIV. Testning krävs inte. HIV-infekterade patienter på effektiv antiretroviral behandling med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade till denna studie. Starka CYP3A4-hämmare är dock förbjudna.
• Känd aktiv hepatit B (t.ex. HBsAg-reaktiv) eller hepatit C (t.ex. HCV-RNA [kvalitativ] detekteras).
• Tidigare allogen hematopoetisk stamcell/benmärgstransplantation eller solid organtransplantation
• Okontrollerad hypertoni definierad som i genomsnitt > 140 systoliskt tryck eller > 90 diastoliskt tryck hos patient ≥ 18 år eller > 95:e percentilen för ålder/kön hos patienter < 18 år trots medicinsk behandling. Om blodtrycket är på gränsen, se till att patienten är ordentligt förberedd (avslappnad, sittande i stolen i > 3 minuter), korrekt teknik används (korrekt manschettstorlek och placering), och dokumentera 2 separata inspelningar, var och en med minst >5 minuters mellanrum.
• Historik med kliniskt signifikant venös eller arteriell trombotisk eller embolisk händelse som kräver systemisk antikoagulering inom 6 månader efter inskrivningen.
• Behov av oral antikoagulantbehandling med orala vitamin K-antagonister (warfarin). Lågdosantikoagulantia för att upprätthålla öppenhet hos centrala venösa anordningar eller förhindrande av djup ventrombos är tillåtet. Terapeutisk användning av lågmolekylärt heparin eller direkta orala antikoagulantia är tillåten, förutsatt att den händelse som föranledde behandlingen inträffade > 6 månader tidigare. Försökspersoner som behandlas profylaktiskt med ett medel som heparin kommer att tillåtas delta, förutsatt att inga tidigare bevis på underliggande abnormitet i koagulationsparametrar existerar.
• Förekomst av icke-läkande sår, icke-läkande sår eller fraktur (exklusive patologisk fraktur)
• Pleurautgjutning eller ascites som orsakar andningsproblem (≥ CTCAE grad 2 dyspné)
• Signifikanta för närvarande aktiva gastrointestinala störningar med diarré som ett huvudsymptom, t.ex. Crohns sjukdom, malabsorption eller CTCAE Grad ≥ 2 diarré oavsett etiologi
• Patienter med anamnes på tarmperforering eller fistelbildning.
• Levande/försvagat vaccin administreras inom 30 dagar efter registreringen
• Patienter som får eller behöver starka CYP3A4-hämmare (t.ex. klaritromycin, grapefruktjuice, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, saquinavir, telitromycin, voricon.a4 induc., carbitin., carbitapine, cyampin., carbitapine, cyampin., carbitin. johannesört)
• Varje blödning eller blödning CTCAE ≥ Grad 3 inom 28 dagar efter studieregistreringen
• Kroppsyta (BSA) < 0,4 m2