SARC038: Fase 2-studie van regorafenib en nivolumab bij osteosarcoom

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥ 5 jaar op het moment van inschrijving. Alles zal in het werk worden gesteld om ervoor te zorgen dat 50% van de patiënten ≤ 21 jaar oud zal zijn.
• Histologisch bevestigd hooggradig osteosarcoom (exclusief osteosarcoom geassocieerd met botziekte van Paget of extraskeletaal osteosarcoom) bij diagnose of terugval.

Moet recidiverend of refractair osteosarcoom hebben na ten minste één lijn van systemische therapie voor de initiële behandeling van osteosarcoom.

• Prestatiestatus: Lansky (≤ 16 jaar) of Karnofsky (> 16 jaar) prestatiescore van ≥ 70, of Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiescore 0 of 1. Zie bijlage A. Patiënten die niet kunnen lopen vanwege verlamming, maar die zich in een rolstoel bevinden, worden voor de beoordeling van de prestatiescore als ambulant beschouwd.
• Ten minste één plaats van meetbare ziekte op CT/MRI-scan zoals gedefinieerd door RECIST 1.1. Baseline-beeldvorming moet binnen 21 dagen na dag 1 van de onderzoekstherapie worden uitgevoerd.
• Moet intacte pillen kunnen slikken
• Adequate orgaan- en beenmergfunctie binnen 7 dagen na dag 1 van de onderzoekstherapie, gedefinieerd als:
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1000/mm3
• Bloedplaatjes ≥ 75 000/mm3
• Hemoglobine ≥ 8 g/dL (transfusies toegestaan)
• ALAT en ASAT ≤ 3 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) of ≤ 5,0 x institutionele ULN indien overwogen vanwege tumor
• Serumalbumine ≥ 3 g/dL
• Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele ULN. OPMERKING: Patiënten met verhoogd bilirubine secundair aan de ziekte van Gilbert komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek
• Serumcreatinine ≤ 3 x institutionele ULN of 24-uurs creatinineklaring ≥ 30 ml/min (berekende creatinineklaring met de Cockcroft-formule is acceptabel)
• Normaal gratis T4. Vervangende therapie toegestaan.
• Serumlipase ≤ 1,5 x ULN
• INR ≤ 1,5 x ULN
• Urine-eiwit: Voldoet aan een van de volgende criteria: (i) urine-eiwit volgens urinepeilstok is ≤ 100 mg/dL of ≤ 2+ (ii) Urine Protein Creatinine (UPC)-ratio
• Adequate longfunctie gedefinieerd als:
• Geen bewijs van kortademigheid in rust
• Geen activiteitsbeperking door longinsufficiëntie
• Pulsoximetrie >92% op kamerlucht
• Adequate hartfunctie gedefinieerd als:
• QTc ≤ 480 msec
• Verkortingsfractie ≥ 27% op echocardiogram of ejectiefractie ≥ 50% op gated radionuclidenonderzoek of echocardiogram
• Geen congestief hartfalen (CHF) erger dan New York Heart Association Functionele Classificatie Klasse I.
• Geen klinisch significante hartritmestoornissen, beroerte of hartinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
• Eerdere therapie: Alle eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten moeten zijn verdwenen tot ≤ Graad 1 of klinisch stabiel zijn bevonden door de onderzoeker.
• Myelosuppressieve chemotherapie: Patiënten mogen binnen 3 weken na inschrijving geen myelosuppressieve chemotherapie hebben gekregen
• Hematopoëtische groeifactoren: er moeten ten minste 7 dagen zijn verstreken sinds de voltooiing van de therapie met een witte bloedcel- of bloedplaatjesgroeifactor. Er moeten ten minste 14 dagen zijn verstreken na het ontvangen van pegfilgrastim.
• Biologisch (antineoplastisch middel): er moeten ten minste 7 dagen zijn verstreken sinds de voltooiing van de therapie met een biologisch middel.
• Monoklonale antilichamen: er moeten ten minste 21 dagen zijn verstreken sinds eerdere therapie met een monoklonaal antilichaam (bijv. dinutuximab, denosumab, bevacizumab).
• Radiotherapie: ≥ 2 weken moeten zijn verstreken sinds lokale palliatieve XRT (kleine poort); ≥ 3 maanden moeten zijn verstreken als eerder craniospinale XRT is ontvangen, als ≥ 50% van het bekken is bestraald of als TBI is ontvangen; Er moeten ≥ 6 weken zijn verstreken als er andere substantiële beenmergbestraling is gegeven.
• Autologe stamceltransplantatie of redding of celtherapie: ≥ 2 maanden moeten zijn verstreken sinds transplantatie/celtherapie.
• Vrijwillige, schriftelijke geïnformeerde toestemming
• Negatieve urine- of serumzwangerschapstest bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd omvatten premenarchale meisjes met tekenen van begin van de puberteit, en volwassen vrouwen tot het einde van de eerste 2 jaar van het begin van de menopauze. Het testen moet ≤ 7 dagen vóór dag 1 van het onderzoek zijn voltooid.
• Vruchtbare mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken vanaf dag 1 van het onderzoek en gedurende 5 maanden na de laatste dosis nivolumab of gedurende 8 weken na de laatste dosis regorafenib, afhankelijk van welke periode het langst is.
• Effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer: ​​​​chirurgische steriliteit (proefpersoon of partner van proefpersoon), barrièreapparaat (condoom, pessarium), anticonceptiespiraal (IUD), onthouding of orale anticonceptie.
• Patiënten met een ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) komen in aanmerking als ze eerder radiotherapie of chirurgie hebben ondergaan op plaatsen met metastatische ziekte van het CZS en er geen bewijs van progressie is gedurende ten minste 4 weken na CZS-therapie.

Patiënten ouder dan 18 jaar moeten bereid zijn een tumorbiopsie te ondergaan bij aanvang van de studie en een biopsie na de behandeling voor biologische correlaten. Als biopsie gecontra-indiceerd is, moet de inschrijving worden goedgekeurd door de studie-PI en moet er archiefmateriaal beschikbaar zijn.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime in dit onderzoek kan verstoren.
• Patiënten met een ernstige en/of ongecontroleerde gelijktijdige medische aandoening die naar de mening van de onderzoeker onaanvaardbare veiligheidsrisico's kan veroorzaken of de naleving van het protocol in gevaar kan brengen
• Grote operatie (thoracotomie of laparotomie, enz.), laparoscopische biopsie of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 van het onderzoek of die niet voldoende zijn hersteld van een eerdere operatie
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven/borstvoeding geven.
• Bekende overgevoeligheid voor hulpstoffen van de formuleringen van regorafenib of nivolumab of vergelijkbare middelen
• Onvermogen om te voldoen aan protocol vereiste procedures
• Voorafgaande therapie met een immuuncontrolepuntremmer of een tyrosinekinaseremmer gericht op VEGF
• Patiënten met een auto-immuunziekte.
• Chronisch gebruik van immunosuppressieve therapieën
• Een onderzoeksgeneesmiddel binnen 28 dagen na inschrijving voor het onderzoek ontvangen
• Ongecontroleerde infectie
• Bekend actief hiv. Testen is niet vereist. HIV-geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale lading, komen in aanmerking voor deze studie. Sterke CYP3A4-remmers zijn echter verboden.
• Bekende actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd).
• Voorafgaande allogene hematopoëtische stamcel-/beenmergtransplantatie of solide orgaantransplantatie
• Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als gemiddeld > 140 systolische druk of > 90 diastolische druk bij patiënt ≥ 18 jaar of > 95e percentiel voor leeftijd/geslacht bij patiënten < 18 jaar ondanks medische behandeling. Als de bloeddruk borderline is, zorg er dan voor dat de patiënt goed is voorbereid (ontspannen, > 3 minuten in een stoel zitten), dat de juiste techniek wordt gebruikt (juiste manchetmaat en -positie), en documenteer 2 afzonderlijke opnames, elk met een tussenpoos van minstens > 5 minuten.
• Geschiedenis van klinisch significante veneuze of arteriële trombotische of embolische gebeurtenis die systemische antistolling vereist binnen 6 maanden na inschrijving.
• Vereiste van orale anticoagulantia met orale vitamine K-antagonisten (warfarine). Laaggedoseerde anticoagulantia voor het behoud van de doorgankelijkheid van het centraal veneuze apparaat of de preventie van diepe veneuze trombose zijn toegestaan. Therapeutisch gebruik van laagmoleculaire heparine of directe orale anticoagulantia is toegestaan, op voorwaarde dat de gebeurtenis die aanleiding gaf tot behandeling > 6 maanden eerder plaatsvond. Proefpersonen die profylactisch worden behandeld met een middel zoals heparine, mogen deelnemen, op voorwaarde dat er geen voorafgaand bewijs is van een onderliggende afwijking in stollingsparameters.
• Aanwezigheid van niet-genezende wond, niet-genezende zweer of fractuur (exclusief pathologische fractuur)
• Pleurale effusie of ascites die ademhalingsproblemen veroorzaken (≥ CTCAE Graad 2 dyspnoe)
• Significante momenteel actieve gastro-intestinale stoornissen met diarree als een belangrijk symptoom, bijv. ziekte van Crohn, malabsorptie of CTCAE-graad ≥ 2 diarree van welke etiologie dan ook
• Patiënten met een voorgeschiedenis van darmperforatie of fistelvorming.
• Levend/verzwakt vaccin toegediend binnen 30 dagen na inschrijving
• Patiënten die sterke CYP3A4-remmers krijgen of nodig hebben (bijv. claritromycine, grapefruitsap, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telitromycine, voriconazol) of sterke CYP3A4-inductoren (bijv. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, Sint-janskruid)
• Elke bloeding of bloeding CTCAE ≥ Graad 3 binnen 28 dagen na inschrijving in het onderzoek
• Lichaamsoppervlakte (BSA) < 0,4 m2