SARC038: 骨肉腫におけるレゴラフェニブとニボルマブの第 2 相試験

包含基準:

• -登録時の年齢は5歳以上。 患者の 50% が 21 歳以下になるようにあらゆる努力が払われます。
• -診断時または再発時に組織学的に確認された高悪性度骨肉腫（骨のパジェット病に関連する骨肉腫または骨外骨肉腫を除く）。

-骨肉腫の初期治療のための全身療法の少なくとも1つのラインに続いて、再発または難治性の骨肉腫を持っている必要があります。

• パフォーマンスステータス：ランスキー（16歳以下）またはカルノフスキー（16歳以上）のパフォーマンススコアが70以上、またはEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンススコアが0または1。付録Aを参照。歩くことができない患者麻痺のため、車いすで起きている人は、パフォーマンススコアを評価する目的で歩行可能と見なされます。
• RECIST 1.1で定義されているように、CT / MRIスキャンで測定可能な疾患の少なくとも1つの部位。 ベースラインイメージングは​​、研究療法の1日目から21日以内に実施する必要があります。
• 無傷の丸薬を飲み込めなければならない
• -研究療法の1日目から7日以内の適切な臓器および骨髄機能は、次のように定義されます。
• 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1000/mm3
• 血小板≧75,000/mm3
• ヘモグロビン≧8g/dL（輸血可）
• -ALTおよびAST≤3 x施設の正常上限（ULN）または≤5.0 x施設のULN（腫瘍が原因と見なされる場合）
• 血清アルブミン≧3g/dL
• -血清総ビリルビン≤1.5 x 制度上のULN。 注: ギルバート病に続発するビリルビン上昇の患者は、研究に参加する資格があります
• -血清クレアチニン≤3 x施設ULNまたは24時間クレアチニンクリアランス≥30 ml /分（コッククロフト式を使用して計算されたクレアチニンクリアランスは許容されます）
• 通常のフリー T4。 補充療法が許可されました。
• -血清リパーゼ≤1.5 x ULN
• INR ≤ 1.5 x ULN
• 尿タンパク: 次の基準のいずれかを満たす: (i) 尿ディップスティックによる尿タンパクが 100mg/dL 以下または 2+ 以下 (ii) 尿タンパク クレアチニン (UPC) 比
• 以下のように定義される適切な肺機能：
• 安静時の呼吸困難の証拠なし
• 肺機能不全による活動制限なし
• パルスオキシメトリー > 92% 室内空気
• 以下のように定義される適切な心機能：
• QTc≦480ミリ秒
• -心エコー図による短縮率≧27％またはゲート放射性核種研究または心エコー図による駆出率≧50％
• ニューヨーク心臓協会機能分類クラス I よりも悪いうっ血性心不全 (CHF) はありません。
• -登録前6か月以内に臨床的に重大な不整脈、脳卒中または心筋梗塞はありません。
• 以前の治療：すべての以前の治療に関連する毒性は、グレード1以下に解決されているか、治験責任医師によって臨床的に安定していると判断されている必要があります。
• -骨髄抑制化学療法：患者は登録後3週間以内に骨髄抑制化学療法を受けてはなりません
• 造血成長因子：白血球または血小板成長因子による治療が完了してから少なくとも7日が経過している必要があります。 ペグフィルグラスチムの投与後、少なくとも 14 日が経過している必要があります。
• 生物学的製剤（抗腫瘍剤）：生物学的製剤による治療が完了してから少なくとも7日が経過している必要があります。
• モノクローナル抗体：モノクローナル抗体（ジヌツキシマブ、デノスマブ、ベバシズマブなど）を含む以前の治療から少なくとも 21 日が経過している必要があります。
• -放射線療法：局所緩和XRT（小さな港）から2週間以上経過している必要があります。 -以前に頭蓋脊髄XRTを受けた場合、骨盤の50％以上が照射された場合、またはTBIを受けた場合は、3か月以上経過している必要があります。他の実質的な骨髄照射が行われた場合、6週間以上経過している必要があります。
• -自家幹細胞移植またはレスキューまたは細胞療法：移植/細胞療法から2か月以上経過している必要があります。
• 自発的な書面によるインフォームドコンセント
• 出産の可能性のある女性の尿または血清妊娠検査が陰性。 出産の可能性のある女性には、思春期の兆候がある初潮前の少女、および閉経の開始から最初の 2 年間の終わりまでの成人女性が含まれます。 テストは、研究の1日目の7日前までに完了する必要があります。
• 出産の可能性のある肥沃な男性および女性は、研究の1日目から、ニボルマブの最終投与後5か月間またはレゴラフェニブの最終投与後8週間のいずれか長い方の間、効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。
• 避妊の効果的な方法には、外科的不妊手術 (対象者また​​は対象者のパートナー)、バリア デバイス (コンドーム、横隔膜)、避妊コイル (IUD)、禁欲、または経口避妊法が含まれます。
• 中枢神経系 (CNS) 疾患の患者は、CNS 転移性疾患の部位に対して以前に放射線療法または手術を受けたことがあり、CNS 治療後少なくとも 4 週間は進行の証拠がない場合に適格です。

18歳以上の患者は、研究登録時に腫瘍生検を受け、生物学的相関のための治療後の生検を受けることをいとわない必要があります。 生検が禁忌である場合、登録は研究 PI によって承認され、アーカイブ組織が利用可能でなければなりません。

除外基準:

• -以前または同時に悪性腫瘍を有する患者 その自然史または治療により、この試験における治験レジメンの安全性または有効性評価が妨げられる可能性があります。
• -治験責任医師の意見では、容認できない安全上のリスクを引き起こす可能性がある、またはプロトコルの遵守を損なう可能性がある、重度および/または制御されていない併存疾患を有する患者
• -主要な手術（開胸術または開腹術など）、腹腔鏡生検、または重大な外傷 研究の1日目の前の28日以内、または以前の手術から十分に回復していない人
• 妊娠中または授乳中/授乳中の女性。
• -レゴラフェニブまたはニボルマブまたは同様の薬剤の製剤の賦形剤に対する既知の過敏症
• プロトコルに必要な手順を遵守できない
• -免疫チェックポイント阻害剤またはVEGFを標的とするチロシンキナーゼ阻害剤による以前の治療
• 自己免疫疾患の患者。
• 免疫抑制療法の慢性使用
• -研究登録から28日以内に治験薬を受け取った
• コントロールされていない感染
• 既知の活動性 HIV。 テストは必要ありません。 効果的な抗レトロウイルス療法を受けている HIV 感染患者で、ウイルス量が 6 か月以内に検出されない場合は、この試験の対象となります。 ただし、強力な CYP3A4 阻害剤は禁止されています。
• -既知の活動性B型肝炎（例：HBsAg反応性）またはC型肝炎（例：HCV RNA [定性的]が検出される）。
• -以前の同種造血幹細胞/骨髄移植または固形臓器移植
• 18 歳以上の患者で平均収縮期血圧が 140 を超える、または拡張期血圧が 90 を超える、または医学的管理にもかかわらず 18 歳未満の患者で年齢/性別が 95 パーセンタイルを超えると定義される制御不能な高血圧。 血圧が境界線にある場合は、患者が適切に準備されていること (リラックスして、椅子に 3 分以上座っている)、適切な技術が使用されていること (正しいカフのサイズと位置)、および少なくとも 5 分以上の間隔で 2 つの別々の記録を記録していることを確認します。
• -臨床的に重要な静脈または動脈の血栓性または塞栓性イベントの履歴 登録から6か月以内の全身抗凝固療法。
• 経口ビタミンK拮抗薬（ワルファリン）による経口抗凝固療法の必要性。 中心静脈デバイスの開存性を維持するため、または深部静脈血栓症を予防するための低用量の抗凝固薬は許可されています。 -低分子量ヘパリンまたは直接経口抗凝固薬の治療的使用が許可されます。ただし、治療を促すイベントが6か月以上前に発生した場合に限ります。 ヘパリンなどの薬剤で予防的に治療されている被験者は、凝固パラメータの根本的な異常の事前の証拠が存在しない場合、参加が許可されます。
• -治癒しない創傷、治癒しない潰瘍または骨折の存在（病的骨折を除く）
• 呼吸障害を引き起こす胸水または腹水（CTCAEグレード2の呼吸困難以上）
• -主な症状として下痢を伴う現在活動中の重大な胃腸障害、例えば、クローン病、吸収不良、または CTCAE あらゆる病因のグレード2以上の下痢
• -腸穿孔または瘻形成の既往のある患者。
• 登録後30日以内に生ワクチン/弱毒ワクチンを投与
• -強力なCYP3A4阻害剤（例、クラリスロマイシン、グレープフルーツジュース、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドン、ネルフィナビル、ポサコナゾール、リトナビル、サキナビル、テリスロマイシン、ボリコナゾール）または強力なCYP3A4誘導剤（例、カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、リファンピン、セントジョーンズワート）
• -出血または出血イベント CTCAE グレード3以上 研究登録から28日以内
• 体表面積 (BSA) < 0.4 m2