SARC038: Faza 2 badania regorafenibu i niwolumabu w leczeniu kostniakomięsaka

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥ 5 lat w momencie rejestracji. Dołożymy wszelkich starań, aby 50% pacjentów było w wieku ≤ 21 lat.
• Histologicznie potwierdzony kostniakomięsak wysokiego stopnia (z wyłączeniem kostniakomięsaka związanego z chorobą Pageta kości lub kostniakomięsakiem pozaszkieletowym) w chwili rozpoznania lub nawrotu.

Musi mieć nawracającego lub opornego na leczenie kostniakomięsaka po co najmniej jednej linii leczenia ogólnoustrojowego w celu wstępnego leczenia kostniakomięsaka.

• Stan sprawności: wynik Lansky'ego (≤ 16 lat) lub Karnofsky'ego (>16 lat) ≥ 70 lub wynik 0 lub 1 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Patrz Załącznik A. Pacjenci, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale którzy poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za poruszających się na potrzeby oceny wyników.
• Co najmniej jedno miejsce mierzalnej choroby na skanie CT/MRI zgodnie z RECIST 1.1. Wyjściowe obrazowanie należy wykonać w ciągu 21 dni od dnia 1 badanej terapii.
• Musi być w stanie połykać nienaruszone pigułki
• Odpowiednia czynność narządów i szpiku kostnego w ciągu 7 dni od dnia 1 badanej terapii zdefiniowana jako:
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm3
• Płytki krwi ≥ 75 000/mm3
• Hemoglobina ≥ 8 g/ dl (dozwolone transfuzje)
• AlAT i AspAT ≤ 3 x górna granica normy (GGN) w danej placówce lub ≤ 5,0 x GGN w placówce, jeśli bierze się pod uwagę guz
• Albumina surowicy ≥ 3 g/dl
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x ULN w placówce. UWAGA: Do badania kwalifikują się pacjenci z podwyższonym stężeniem bilirubiny wtórnym do choroby Gilberta
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 3 x ULN w placówce lub 24-godzinny klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min (dopuszczalny jest klirens kreatyniny obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta)
• Normalne wolne T4. Dozwolona terapia zastępcza.
• Lipaza w surowicy ≤ 1,5 x GGN
• INR ≤ 1,5 x GGN
• Białko w moczu: spełnia jedno z następujących kryteriów: (i) białko w moczu oznaczone testem paskowym wynosi ≤ 100 mg/dl lub ≤ 2+ (ii) stosunek białka do kreatyniny (UPC) w moczu
• Odpowiednia czynność płuc zdefiniowana jako:
• Brak objawów duszności spoczynkowej
• Brak ograniczenia aktywności z powodu niewydolności płuc
• Pulsoksymetria >92% na powietrzu w pomieszczeniu
• Odpowiednia czynność serca zdefiniowana jako:
• QTc ≤ 480 ms
• Frakcja skrócenia ≥ 27% na podstawie badania echokardiograficznego lub frakcji wyrzutowej ≥ 50% na podstawie bramkowanego badania radionuklidów lub badania echokardiograficznego
• Żadna zastoinowa niewydolność serca (CHF) nie jest gorsza niż klasa I wg klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association.
• Brak klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca, udaru lub zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.
• Wcześniejsza terapia: Wszystkie wcześniejsze toksyczności związane z leczeniem muszą ustąpić do stopnia ≤ 1 lub być uznane przez badacza za stabilne klinicznie.
• Chemioterapia mielosupresyjna: Pacjenci nie mogli otrzymać chemioterapii mielosupresyjnej w ciągu 3 tygodni od włączenia
• Hematopoetyczne czynniki wzrostu: Od zakończenia leczenia czynnikiem wzrostu białych krwinek lub płytek krwi musi upłynąć co najmniej 7 dni. Od otrzymania pegfilgrastymu musi upłynąć co najmniej 14 dni.
• Biologiczny (lek przeciwnowotworowy): Od zakończenia leczenia lekiem biologicznym musi upłynąć co najmniej 7 dni.
• Przeciwciała monoklonalne: Od wcześniejszej terapii obejmującej przeciwciała monoklonalne (np. dinutuksymab, denosumab, bewacyzumab) musi upłynąć co najmniej 21 dni.
• Radioterapia: od miejscowego paliatywnego XRT (mały port) muszą upłynąć ≥ 2 tygodnie; ≥ 3 miesiące musiały upłynąć, jeśli wcześniej wykonano czaszkowo-rdzeniową XRT, jeśli ≥ 50% miednicy zostało napromieniane lub jeśli wykonano TBI; ≥ 6 tygodni musiało upłynąć, jeśli zastosowano inne istotne napromieniowanie szpiku kostnego.
• Autologiczne przeszczepienie lub ratowanie komórek macierzystych lub terapia komórkowa: ≥ 2 miesiące muszą upłynąć od przeszczepu/terapii komórkowej.
• Dobrowolna, pisemna świadoma zgoda
• Ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u kobiet w wieku rozrodczym. Kobiety w wieku rozrodczym obejmują dziewczęta przed pierwszą miesiączką, u których wystąpiło oznaki dojrzewania płciowego, oraz dorosłe kobiety do końca pierwszych 2 lat wystąpienia menopauzy. Testy należy zakończyć ≤ 7 dni przed 1. dniem badania.
• Płodni mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody kontroli urodzeń od pierwszego dnia badania i przez 5 miesięcy po ostatniej dawce niwolumabu lub przez 8 tygodni po ostatniej dawce regorafenibu, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.
• Do skutecznych metod kontroli urodzeń należą: sterylność chirurgiczna (pacjentka lub jej partnerka), urządzenie barierowe (prezerwatywa, diafragma), wkładka antykoncepcyjna (IUD), abstynencja lub doustna antykoncepcja.
• Pacjenci z chorobą ośrodkowego układu nerwowego (OUN) kwalifikują się, jeśli przeszli wcześniej radioterapię lub operację w miejscach przerzutów do OUN i nie wykazują objawów progresji przez co najmniej 4 tygodnie po terapii OUN.

Pacjenci w wieku powyżej 18 lat muszą wyrazić chęć poddania się biopsji guza na początku badania oraz biopsji po leczeniu w celu wykrycia korelatów biologicznych. Jeśli biopsja jest przeciwwskazana, rejestracja musi zostać zatwierdzona przez PI badania i musi być dostępna archiwalna tkanka.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu w tym badaniu.
• Pacjenci z ciężką i/lub niekontrolowaną współistniejącą chorobą, która w opinii badacza może spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa lub zagrozić przestrzeganiu protokołu
• Poważny zabieg chirurgiczny (torakotomia lub laparotomia itp.), biopsja laparoskopowa lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed 1. dniem badania lub osoby, które nie wróciły do ​​zdrowia po wcześniejszej operacji
• Kobiety w ciąży lub karmiące/karmiące piersią.
• Znana nadwrażliwość na substancje pomocnicze w postaci regorafenibu lub niwolumabu lub podobnych środków
• Niezdolność do przestrzegania procedur wymaganych w protokole
• Wcześniejsza terapia inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego lub inhibitorem kinazy tyrozynowej ukierunkowanej na VEGF
• Pacjenci z chorobą autoimmunologiczną.
• Przewlekłe stosowanie terapii immunosupresyjnych
• Otrzymał jakikolwiek badany lek w ciągu 28 dni od włączenia do badania
• Niekontrolowana infekcja
• Znany aktywny HIV. Testowanie nie jest wymagane. Do tego badania kwalifikują się pacjenci zakażeni wirusem HIV poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy. Jednak silne inhibitory CYP3A4 są zabronione.
• Znane aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reagujące) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).
• Uprzedni allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych/szpiku kostnego lub przeszczep narządu miąższowego
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze definiowane jako średnie ciśnienie skurczowe > 140 lub ciśnienie rozkurczowe > 90 u pacjenta w wieku ≥ 18 lat lub > 95 percentyla dla wieku/płci u pacjentów w wieku < 18 lat pomimo leczenia farmakologicznego. Jeśli ciśnienie krwi jest na granicy, upewnij się, że pacjent jest odpowiednio przygotowany (zrelaksowany, siedzi na krześle przez > 3 minuty), stosuje właściwą technikę (właściwy rozmiar i ułożenie mankietu) oraz udokumentuj 2 oddzielne zapisy, każdy w odstępie co najmniej > 5 minut.
• Historia klinicznie istotnego żylnego lub tętniczego zdarzenia zakrzepowego lub zatorowego wymagającego ogólnoustrojowego leczenia przeciwkrzepliwego w ciągu 6 miesięcy od włączenia.
• Konieczność stosowania doustnych leków przeciwzakrzepowych z doustnymi antagonistami witaminy K (warfaryną). Dozwolone jest stosowanie małych dawek leków przeciwkrzepliwych w celu utrzymania drożności wkładki centralnej lub zapobiegania zakrzepicy żył głębokich. Dopuszczalne jest terapeutyczne zastosowanie heparyny drobnocząsteczkowej lub bezpośrednich doustnych leków przeciwkrzepliwych, jeżeli zdarzenie wywołujące leczenie wystąpiło > 6 miesięcy wcześniej. Pacjenci, którzy są profilaktycznie leczeni środkiem, takim jak heparyna, będą dopuszczeni do udziału, pod warunkiem, że nie istnieją wcześniejsze dowody na nieprawidłowości w parametrach krzepnięcia.
• Obecność niegojącej się rany, niegojącego się owrzodzenia lub złamania (z wyłączeniem złamania patologicznego)
• Wysięk opłucnowy lub wodobrzusze powodujące upośledzenie oddychania (duszność stopnia 2. ≥ CTCAE)
• Istotne obecnie czynne zaburzenia żołądkowo-jelitowe z biegunką jako głównym objawem, np. choroba Leśniowskiego-Crohna, zespół złego wchłaniania lub biegunka stopnia ≥ 2 wg CTCAE o dowolnej etiologii
• Pacjenci z perforacją jelita lub utworzeniem przetoki w wywiadzie.
• Żywa/atenuowana szczepionka podana w ciągu 30 dni od rejestracji
• Pacjenci otrzymujący lub wymagający silnych inhibitorów CYP3A4 (np. klarytromycyna, sok grejpfrutowy, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinawir, pozakonazol, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, worykonazol) lub silnych induktorów CYP3A4 (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ziele dziurawca)
• Dowolny krwotok lub krwawienie stopnia CTCAE ≥ 3. w ciągu 28 dni od włączenia do badania
• Powierzchnia ciała (BSA) < 0,4 m2