SARC038 : Étude de phase 2 sur le régorafénib et le nivolumab dans l'ostéosarcome

Critère d'intégration:

• Âge ≥ 5 ans au moment de l'inscription. Tous les efforts seront faits pour que 50 % des patients aient ≤ 21 ans.
• Ostéosarcome de haut grade confirmé histologiquement (à l'exclusion de l'ostéosarcome associé à la maladie osseuse de Paget ou de l'ostéosarcome extrasquelettique) au moment du diagnostic ou de la rechute.

Doit avoir un ostéosarcome récidivant ou réfractaire après au moins une ligne de traitement systémique pour le traitement initial de l'ostéosarcome.

• Statut de performance : Score de performance de Lansky (≤ 16 ans) ou Karnofsky (> 16 ans) ≥ 70, ou score de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1. Voir l'annexe A. Patients incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui se lèvent et se déplacent en fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation de la note de performance.
• Au moins un site de maladie mesurable par tomodensitométrie/IRM tel que défini par RECIST 1.1. L'imagerie de base doit être réalisée dans les 21 jours suivant le jour 1 du traitement à l'étude.
• Doit être capable d'avaler des pilules intactes
• Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse dans les 7 jours suivant le jour 1 du traitement à l'étude, définie comme :
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1000/mm3
• Plaquettes ≥ 75 000/mm3
• Hémoglobine ≥ 8 g/dL (transfusions autorisées)
• ALT et AST ≤ 3 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) ou ≤ 5,0 x LSN institutionnelle si considérée comme due à une tumeur
• Albumine sérique ≥ 3 g/dL
• Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x LSN institutionnelle. REMARQUE : Les patients présentant une bilirubine élevée secondaire à la maladie de Gilbert sont éligibles pour participer à l'étude
• Créatinine sérique ≤ 3 x LSN institutionnelle ou clairance de la créatinine sur 24 heures ≥ 30 ml/min (la clairance de la créatinine calculée à l'aide de la formule de Cockcroft est acceptable)
• T4 normal gratuit. Thérapie de remplacement autorisée.
• Lipase sérique ≤ 1,5 x LSN
• INR ≤ 1,5 x LSN
• Protéine urinaire : répond à l'un des critères suivants : (i) la protéine urinaire mesurée par la bandelette urinaire est ≤ 100 mg/dL ou ≤ 2+ (ii) le rapport Urine Protein Creatinine (UPC)
• Fonction pulmonaire adéquate définie comme :
• Aucun signe de dyspnée au repos
• Pas de limitation d'activité due à une insuffisance pulmonaire
• Oxymétrie de pouls > 92 % sur l'air ambiant
• Fonction cardiaque adéquate définie comme :
• QTc ≤ 480 ms
• Fraction de raccourcissement ≥ 27 % par échocardiogramme ou fraction d'éjection ≥ 50 % par étude de radionucléide synchronisée ou échocardiogramme
• Pas d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) pire que la classe I de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association.
• Aucune arythmie cardiaque, accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde cliniquement significatif dans les 6 mois précédant l'inscription.
• Traitement antérieur : Toutes les toxicités liées au traitement antérieur doivent être résolues à un grade ≤ 1 ou être déterminées cliniquement stables par l'investigateur.
• Chimiothérapie myélosuppressive : les patients ne doivent pas avoir reçu de chimiothérapie myélosuppressive dans les 3 semaines suivant l'inscription
• Facteurs de croissance hématopoïétiques : Au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis la fin du traitement par un facteur de croissance des globules blancs ou des plaquettes. Au moins 14 jours doivent s'être écoulés après avoir reçu le pegfilgrastim.
• Biologique (agent antinéoplasique) : Au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis la fin du traitement avec un agent biologique.
• Anticorps monoclonaux : au moins 21 jours doivent s'être écoulés depuis un traitement antérieur comprenant un anticorps monoclonal (par exemple, dinutuximab, denosumab, bevacizumab).
• Radiothérapie : ≥ 2 semaines doivent s'être écoulées depuis la radiothérapie palliative locale (petit port ); ≥ 3 mois doivent s'être écoulés si un XRT craniospinal antérieur a été reçu, si ≥ 50 % du bassin a été irradié ou si un TBI a été reçu ; ≥ 6 semaines doivent s'être écoulées si une autre irradiation substantielle de la moelle osseuse a été administrée.
• Transplantation autologue de cellules souches ou sauvetage ou thérapie cellulaire : ≥ 2 mois doivent s'être écoulés depuis la greffe/la thérapie cellulaire.
• Consentement éclairé volontaire et écrit
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif chez les femmes en âge de procréer. Les femmes en âge de procréer comprennent les filles pré-ménarchées avec des signes d'apparition de la puberté et les femmes adultes jusqu'à la fin des 2 premières années de l'apparition de la ménopause. Les tests doivent être terminés ≤ 7 jours avant le jour 1 de l'étude.
• Les hommes et les femmes fertiles en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace à partir du jour 1 de l'étude et pendant 5 mois après la dernière dose de nivolumab ou pendant 8 semaines après la dernière dose de régorafenib, selon la durée la plus longue.
• Les méthodes efficaces de contraception comprennent : la stérilité chirurgicale (sujet ou partenaire du sujet), un dispositif de barrière (préservatif, diaphragme), un stérilet contraceptif (DIU), l'abstinence ou la contraception orale.
• Les patients atteints d'une maladie du système nerveux central (SNC) sont éligibles s'ils ont déjà reçu une radiothérapie ou une intervention chirurgicale sur les sites de la maladie métastatique du SNC et ne présentent aucun signe de progression pendant au moins 4 semaines après la thérapie du SNC.

Les patients de plus de 18 ans doivent être disposés à subir une biopsie tumorale à l'entrée dans l'étude et une biopsie post-traitement pour les corrélats biologiques. Si la biopsie est contre-indiquée, l'inscription doit être approuvée par le PI de l'étude et des tissus d'archives doivent être disponibles.

Critère d'exclusion:

• Patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement a le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental dans cet essai.
• Patients atteints d'une maladie concomitante grave et/ou non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait entraîner des risques de sécurité inacceptables ou compromettre le respect du protocole
• Chirurgie majeure (thoracotomie ou laparotomie, etc.), biopsie laparoscopique ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le jour 1 de l'étude ou qui n'ont pas récupéré de manière adéquate d'une chirurgie antérieure
• Femmes enceintes ou qui allaitent/allaitent.
• Hypersensibilité connue aux excipients des formulations de régorafenib ou de nivolumab ou d'agents similaires
• Incapacité à se conformer aux procédures requises par le protocole
• Traitement antérieur avec un inhibiteur du point de contrôle immunitaire ou un inhibiteur de la tyrosine kinase ciblant le VEGF
• Patients atteints de maladies auto-immunes.
• Utilisation chronique de thérapies immunosuppressives
• A reçu tout médicament expérimental dans les 28 jours suivant l'inscription à l'étude
• Infection incontrôlée
• VIH actif connu. Les tests ne sont pas obligatoires. Les patients infectés par le VIH sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai. Cependant, les inhibiteurs puissants du CYP3A4 sont interdits.
• Hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques/de moelle osseuse ou greffe d'organe solide
• Hypertension non contrôlée définie comme en moyenne, > 140 pression systolique ou > 90 pression diastolique chez le patient ≥ 18 ans ou > 95e centile pour l'âge/le sexe chez les patients < 18 ans malgré la prise en charge médicale. Si la pression artérielle est limite, assurez-vous que le patient est correctement préparé (détendu, assis sur une chaise pendant > 3 minutes), que la technique appropriée est utilisée (taille et positionnement corrects du brassard) et documentez 2 enregistrements séparés, chacun à au moins > 5 minutes d'intervalle.
• Antécédents d'événement thrombotique ou embolique veineux ou artériel cliniquement significatif nécessitant une anticoagulation systémique dans les 6 mois suivant l'inscription.
• Nécessité d'un traitement anticoagulant oral avec des antagonistes oraux de la vitamine K (warfarine). Les anticoagulants à faible dose pour le maintien de la perméabilité du dispositif veineux central ou la prévention de la thrombose veineuse profonde sont autorisés. L'utilisation thérapeutique d'héparine de bas poids moléculaire ou d'anticoagulants oraux directs est autorisée, à condition que l'événement incitant au traitement se soit produit > 6 mois auparavant. Les sujets traités de manière prophylactique avec un agent tel que l'héparine seront autorisés à participer, à condition qu'il n'existe aucune preuve préalable d'une anomalie sous-jacente dans les paramètres de coagulation.
• Présence d'une plaie non cicatrisante, d'un ulcère non cicatrisant ou d'une fracture (à l'exclusion d'une fracture pathologique)
• Épanchement pleural ou ascite provoquant une insuffisance respiratoire (dyspnée ≥ CTCAE Grade 2)
• Troubles gastro-intestinaux significatifs actuellement actifs avec diarrhée comme symptôme majeur, par exemple maladie de Crohn, malabsorption ou diarrhée de grade CTCAE ≥ 2 de toute étiologie
• Patients ayant des antécédents de perforation intestinale ou de formation de fistule.
• Vaccin vivant / atténué administré dans les 30 jours suivant l'inscription
• Patients recevant ou nécessitant des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. millepertuis)
• Toute hémorragie ou événement hémorragique CTCAE ≥ Grade 3 dans les 28 jours suivant l'inscription à l'étude
• Surface corporelle (BSA) < 0,4 m2