SARC038: Regorafenib és nivolumab 2. fázisú vizsgálata osteosarcomában

Bevételi kritériumok:

• Életkor ≥ 5 év a beiratkozáskor. Mindent megtesznek annak biztosítására, hogy a betegek 50%-a 21 évesnél fiatalabb legyen.
• Szövettanilag igazolt magas fokú osteosarcoma (kivéve a Paget-csont-betegséggel vagy az extraskeletalis osteosarcomával kapcsolatos osteosarcomát) a diagnózis vagy a visszaesés során.

Az osteosarcoma kezdeti kezelésére legalább egy szisztémás terápiát követően kiújult vagy refrakter osteosarcomával kell rendelkeznie.

• Teljesítmény állapota: Lansky (≤ 16 éves) vagy Karnofsky (>16 éves) teljesítménypontszáma ≥ 70, vagy az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménypontszáma 0 vagy 1. Lásd az A. függeléket. Járni képtelen betegek bénulás miatt, de akik kerekesszékben vannak, járóbetegnek minősülnek a teljesítménypontszám értékelése szempontjából.
• A CT/MRI vizsgálaton legalább egy mérhető betegség helye a RECIST 1.1-ben meghatározottak szerint. A kiindulási képalkotást a vizsgálati terápia 1. napjától számított 21 napon belül el kell végezni.
• Tudnia kell lenyelni az ép tablettákat
• Megfelelő szerv- és csontvelőfunkció a vizsgálati terápia 1. napjától számított 7 napon belül, a következőképpen definiálva:
• Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1000/mm3
• Vérlemezkék ≥ 75 000/mm3
• Hemoglobin ≥ 8 g/dl (transzfúzió megengedett)
• ALT és AST ≤ a normál intézményi felső határának 3-szorosa (ULN) vagy ≤ 5,0-szerese az intézményi ULN-nek, ha daganat miatt van
• Szérum albumin ≥ 3 g/dl
• A szérum összbilirubin ≤ 1,5 x intézményi ULN. MEGJEGYZÉS: A Gilbert-kór miatt megemelkedett bilirubinszinttel rendelkező betegek részt vehetnek a vizsgálatban
• A szérum kreatininszintje ≤ az intézményi ULN 3-szorosa vagy a 24 órás kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc (a Cockcroft-képlet alapján számított kreatinin-clearance elfogadható)
• Normál ingyenes T4. A helyettesítő terápia megengedett.
• Szérum lipáz ≤ 1,5 x ULN
• INR ≤ 1,5 x ULN
• Vizeletfehérje: Megfelel a következő kritériumok egyikének: (i) a vizelet mérőpálcával mért vizeletfehérje ≤ 100 mg/dL vagy ≤ 2+ (ii) vizeletfehérje kreatinin (UPC) arány
• A megfelelő tüdőfunkció meghatározása:
• Nyugalmi nehézlégzésre nincs bizonyíték
• Nincs aktivitáskorlátozás tüdőelégtelenség miatt
• Pulzoximetria >92% szobalevegőn
• Megfelelő szívműködés meghatározása:
• QTc ≤ 480 msec
• Rövidítő frakció ≥ 27% echokardiogrammal vagy ejekciós frakció ≥ 50% kapuzott radionuklid vizsgálattal vagy echokardiogrammal
• Nincs pangásos szívelégtelenség (CHF), amely rosszabb, mint a New York Heart Association funkcionális besorolása I. osztálya.
• A beiratkozást megelőző 6 hónapon belül nem volt klinikailag jelentős szívritmuszavar, szélütés vagy szívinfarktus.
• Előzetes terápia: Minden korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásnak ≤ 1. fokozatra kell megszűnnie, vagy a vizsgálónak klinikailag stabilnak kell lennie.
• Mieloszupresszív kemoterápia: A betegek nem részesülhetnek mieloszuppresszív kemoterápiában a felvételt követő 3 héten belül
• Hematopoietikus növekedési faktorok: Legalább 7 napnak el kell telnie a fehérvérsejt- vagy vérlemezke növekedési faktorral végzett kezelés befejezése óta. Legalább 14 napnak el kell telnie a pegfilgrasztim beadása után.
• Biológiai (daganatellenes szer): Legalább 7 napnak el kell telnie a biológiai szerrel végzett kezelés befejezése óta.
• Monoklonális antitestek: Legalább 21 napnak el kell telnie a monoklonális antitestet (például dinutuximab, denosumab, bevacizumab) tartalmazó korábbi kezelés óta.
• Sugárterápia: ≥ 2 hétnek kell eltelnie a helyi palliatív XRT (kis port) óta; ≥ 3 hónapnak kell eltelnie, ha korábban craniospinalis XRT-t kapott, ha a medence ≥ 50%-át besugározták, vagy ha TBI-t kaptak; ≥ 6 hétnek kell eltelnie, ha egyéb jelentős csontvelő-besugárzást végeztek.
• Autológ őssejt-transzplantáció vagy mentés vagy sejtterápia: ≥ 2 hónapnak kell eltelnie a transzplantáció/sejtes terápia óta.
• Önkéntes, írásos beleegyezés
• Negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt fogamzóképes korú nőknél. A fogamzóképes korú nők közé tartoznak a premenarchális lányok, akiknél a pubertás kezdete, valamint a felnőtt nők a menopauza kezdetének első 2 évének végéig. A vizsgálatot ≤ 7 nappal a vizsgálat 1. napja előtt be kell fejezni.
• A fogamzóképes korú férfiaknak és nőknek bele kell állapodniuk abba, hogy hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat 1. napjától és a nivolumab utolsó adagja után 5 hónapig vagy a regorafenib utolsó adagja után 8 hétig, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
• A fogamzásgátlás hatékony módszerei a következők: műtéti sterilitás (alany vagy alany partnere), védőeszköz (óvszer, rekeszizom), fogamzásgátló tekercs (IUD), absztinencia vagy orális fogamzásgátlás.
• A központi idegrendszeri (CNS) betegségben szenvedő betegek jogosultak arra, hogy előzetesen sugárkezelésen vagy műtéten estek át a központi idegrendszeri metasztatikus betegség helyén, és a központi idegrendszeri kezelést követően legalább 4 hétig nem észleltek progressziót.

A 18 év feletti betegeknek hajlandónak kell lenniük tumorbiopsziára a vizsgálatba való belépéskor és a kezelés utáni biopszián a biológiai összefüggések kimutatására. Ha a biopszia ellenjavallt, a felvételt a vizsgálati PI-nek jóvá kell hagynia, és rendelkezésre kell állnia az archív szöveteknek.

Kizárási kritériumok:

• Korábbi vagy egyidejű rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek, akiknek természetes anamnézise vagy kezelése megzavarhatja a vizsgálati rend biztonságossági vagy hatásossági értékelését ebben a vizsgálatban.
• Súlyos és/vagy kontrollálatlan egyidejű egészségügyi betegségben szenvedő betegek, amelyek a vizsgáló véleménye szerint elfogadhatatlan biztonsági kockázatokat okozhatnak vagy veszélyeztethetik a protokoll betartását
• Nagy műtét (thoracotomia vagy laparotomia stb.), laparoszkópos biopszia vagy jelentős traumás sérülés a vizsgálat 1. napját megelőző 28 napon belül, vagy akik nem gyógyultak meg megfelelően a korábbi műtétből
• Terhes vagy szoptató/szoptató nők.
• Ismert túlérzékenység a regorafenib vagy nivolumab vagy hasonló szerek segédanyagaival szemben
• Képtelenség megfelelni a protokoll által előírt eljárásoknak
• Előzetes terápia immunellenőrzőpont-gátlóval vagy tirozin-kináz-gátlóval, amely a VEGF-et célozza meg
• Autoimmun betegségben szenvedő betegek.
• Immunszuppresszív terápiák krónikus alkalmazása
• Bármilyen vizsgálati gyógyszert kapott a vizsgálatba való beiratkozást követő 28 napon belül
• Kontrollálatlan fertőzés
• Ismert aktív HIV. Tesztelés nem szükséges. Azok a HIV-fertőzött betegek, akik 6 hónapon belül nem észlelhető vírusterheléssel hatékony antiretrovirális terápiában részesülnek, jogosultak a vizsgálatra. Az erős CYP3A4 inhibitorok azonban tilosak.
• Ismert aktív Hepatitis B (például HBsAg-reaktív) vagy Hepatitis C (például HCV RNS [minőségi] kimutatható).
• Korábbi allogén hematopoietikus őssejt/csontvelő-transzplantáció vagy szilárd szervátültetés
• Kontrollálatlan hipertónia definíció szerint átlagosan > 140 szisztolés nyomás vagy > 90 diasztolés nyomás ≥ 18 év feletti betegeknél vagy > 95. percentilis életkor/nem szerint 18 év alatti betegeknél az orvosi kezelés ellenére. Ha a vérnyomás határon van, győződjön meg róla, hogy a páciens megfelelően felkészült (nyugodt, több mint 3 percig székben ül), megfelelő technikát alkalmaz (megfelelő mandzsettaméret és pozíció), és dokumentáljon 2 különálló felvételt, mindegyik legalább 5 perc különbséggel.
• Klinikailag jelentős vénás vagy artériás trombotikus vagy embóliás esemény, amely szisztémás véralvadásgátló kezelést igényel a felvételt követő 6 hónapon belül.
• Orális antikoaguláns terápia szükséges orális K-vitamin antagonistákkal (warfarin). A központi vénás készülék átjárhatóságának fenntartása vagy a mélyvénás trombózis megelőzése érdekében kis dózisú antikoagulánsok megengedettek. Kis molekulatömegű heparin vagy közvetlen orális antikoagulánsok terápiás alkalmazása megengedett, feltéve, hogy a kezelést előidéző ​​esemény több mint 6 hónappal korábban történt. Azok az alanyok, akiket profilaktikusan kezelnek valamilyen szerrel, például heparinnal, részt vehetnek a részvételen, feltéve, hogy nincs előzetes bizonyíték a véralvadási paraméterek mögöttes rendellenességre.
• Nem gyógyuló seb, nem gyógyuló fekély vagy törés (kivéve a patológiás törést)
• Légúti károsodást okozó pleurális folyadékgyülem vagy ascites (≥ CTCAE 2. fokozatú nehézlégzés)
• Jelentős, jelenleg aktív gyomor-bélrendszeri betegségek, amelyek fő tünete a hasmenés, például Crohn-betegség, felszívódási zavar vagy bármely etiológiájú CTCAE ≥ 2-es fokozatú hasmenés
• Olyan betegek, akiknek anamnézisében bélperforáció vagy sipolyképződés szerepel.
• Élő/gyengített vakcina beadása a felvételt követő 30 napon belül
• Erős CYP3A4-gátlókat (pl. klaritromicint, grapefruitlevet, indinavirt, itrakonazolt, ketokonazolt, nefazodont, nelfinavirt, pozakonazolt, ritonavirt, szakinavirt, telitromicint, vorikonazolt) vagy erős CYP3A4 gátlókat (pl.: klaritromicint, grapefruitlé-t, indinavirt, itrakonazolt, ketokonazolt, pozakonazolt, ritonavirt, szakinavirt, telitromicint, vorikonazolt) vagy erős CYP3A4-gátlókat, ribintalt, pfenbimazint, vorikonazolt kapnak vagy igényelnek. Orbáncfű)
• Bármilyen vérzéses vagy vérzéses esemény CTCAE ≥ 3. fokozat a vizsgálatba való felvételt követő 28 napon belül
• Testfelület (BSA) < 0,4 m2