SARC038: Исследование фазы 2 регорафениба и ниволумаба при остеосаркоме

Критерии включения:

• Возраст ≥ 5 лет на момент регистрации. Будут приложены все усилия, чтобы 50% пациентов были в возрасте ≤ 21 года.
• Гистологически подтвержденная остеосаркома высокой степени (за исключением остеосаркомы, связанной с болезнью Педжета кости или внескелетной остеосаркомой) при постановке диагноза или рецидиве.

Должен быть рецидив или рефрактерная остеосаркома после как минимум одной линии системной терапии для начального лечения остеосаркомы.

• Общий статус: Lansky (≤ 16 лет) или Karnofsky (> 16 лет) оценка эффективности ≥ 70, или оценка эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1. См. Приложение A. Пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но на ногах в инвалидной коляске, будет считаться амбулаторным для целей оценки успеваемости.
• По крайней мере, один участок поддающегося измерению заболевания на КТ/МРТ согласно RECIST 1.1. Базовая визуализация должна быть выполнена в течение 21 дня после 1-го дня исследуемой терапии.
• Должен быть в состоянии проглотить целые таблетки
• Адекватная функция органов и костного мозга в течение 7 дней после 1-го дня исследуемой терапии определяется как:
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000/мм3
• Тромбоциты ≥ 75 000/мм3
• Гемоглобин ≥ 8 г/дл (переливания разрешены)
• АЛТ и АСТ ≤ 3 x верхняя граница нормы (ВГН) учреждения или ≤ 5,0 x ВГН учреждения, если считается, что это связано с опухолью
• Сывороточный альбумин ≥ 3 г/дл
• Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 x ВГН учреждения. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с повышенным билирубином, вторичным по отношению к болезни Жильбера, имеют право участвовать в исследовании.
• Креатинин сыворотки ≤ 3 x ВГН учреждения или 24-часовой клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин (приемлем расчет клиренса креатинина по формуле Кокрофта)
• Нормальный свободный Т4. Допускается заместительная терапия.
• Липаза сыворотки ≤ 1,5 x ULN
• МНО ≤ 1,5 х ВГН
• Белок в моче: соответствует одному из следующих критериев: (i) содержание белка в моче по тест-полоске составляет ≤ 100 мг/дл или ≤ 2+ (ii) отношение белка в моче к креатинину (СКК)
• Адекватная функция легких определяется как:
• Отсутствие признаков одышки в покое
• Отсутствие ограничения активности из-за легочной недостаточности
• Пульсоксиметрия >92% на комнатном воздухе
• Адекватная функция сердца определяется как:
• QTc ≤ 480 мс
• Фракция укорочения ≥ 27 % по эхокардиограмме или фракция выброса ≥ 50 % по данным стробированного радионуклидного исследования или эхокардиограммы
• Отсутствие застойной сердечной недостаточности (ЗСН) хуже, чем класс I функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
• Отсутствие клинически значимых сердечных аритмий, инсульта или инфаркта миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование.
• Предшествующая терапия: все предшествующие токсические эффекты, связанные с лечением, должны быть разрешены до степени ≤ 1 или быть признаны исследователем клинически стабильными.
• Миелосупрессивная химиотерапия: пациенты не должны получать миелосупрессивную химиотерапию в течение 3 недель после регистрации.
• Гемопоэтические факторы роста: должно пройти не менее 7 дней с момента завершения терапии фактором роста лейкоцитов или тромбоцитов. После приема пегфилграстима должно пройти не менее 14 дней.
• Биологический (противоопухолевый агент): должно пройти не менее 7 дней с момента завершения терапии биологическим агентом.
• Моноклональные антитела: с момента предшествующей терапии, включавшей моноклональные антитела (например, динутуксимаб, деносумаб, бевацизумаб), должен пройти не менее 21 дня.
• Лучевая терапия: должно пройти ≥ 2 недель после местной паллиативной XRT (малый порт); должно пройти ≥ 3 месяцев, если ранее была проведена краниоспинальная XRT, если было облучено ≥ 50% таза или если была получена ЧМТ; ≥ 6 недель должно пройти, если проводилось другое существенное облучение костного мозга.
• Аутологичная трансплантация стволовых клеток или реанимация или клеточная терапия: с момента трансплантации/клеточной терапии должно пройти ≥ 2 месяцев.
• Добровольное письменное информированное согласие
• Отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность у женщин детородного возраста. Женщины детородного возраста включают девочек в пременархальном периоде с признаками начала полового созревания и взрослых женщин в конце первых 2 лет наступления менопаузы. Тестирование должно быть завершено ≤ 7 дней до 1-го дня исследования.
• Фертильные мужчины и женщины детородного возраста должны дать согласие на использование эффективного метода контроля над рождаемостью с 1-го дня исследования и в течение 5 месяцев после последней дозы ниволумаба или в течение 8 недель после последней дозы регорафениба, в зависимости от того, что дольше.
• К эффективным методам контроля над рождаемостью относятся: хирургическая стерильность (субъект или партнер субъекта), барьерное устройство (презерватив, диафрагма), противозачаточная спираль (ВМС), воздержание или оральная контрацепция.
• Пациенты с заболеванием центральной нервной системы (ЦНС) имеют право на участие, если они ранее получали лучевую терапию или хирургическое вмешательство в места метастатического поражения ЦНС и не имеют признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель после терапии ЦНС.

Пациенты старше 18 лет должны быть готовы пройти биопсию опухоли при включении в исследование и биопсию после лечения для биологических коррелятов. Если биопсия противопоказана, включение в исследование должно быть одобрено PI исследования, и должна быть доступна архивная ткань.

Критерий исключения:

• Пациенты с предыдущим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима в этом исследовании.
• Пациенты с тяжелым и/или неконтролируемым сопутствующим заболеванием, которое, по мнению исследователя, может вызвать неприемлемый риск для безопасности или нарушить соблюдение протокола.
• Обширное хирургическое вмешательство (торакотомия или лапаротомия и т. д.), лапароскопическая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до 1-го дня исследования или те, кто не восстановился адекватно после предшествующей операции
• Беременные или кормящие/кормящие женщины.
• Известная гиперчувствительность к вспомогательным веществам препаратов регорафениба или ниволумаба или аналогичных агентов.
• Неспособность соблюдать процедуры, требуемые протоколом
• Предварительная терапия ингибитором иммунных контрольных точек или ингибитором тирозинкиназы, нацеленным на VEGF.
• Пациенты с аутоиммунным заболеванием.
• Хроническое использование иммуносупрессивной терапии
• Получал любой исследуемый препарат в течение 28 дней после включения в исследование.
• Неконтролируемая инфекция
• Известный активный ВИЧ. Тестирование не требуется. Право на участие в этом испытании имеют ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев. Однако сильные ингибиторы CYP3A4 запрещены.
• Известный активный гепатит В (например, реактивный HBsAg) или гепатит С (например, обнаружена РНК ВГС [качественно]).
• Предыдущая аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток / костного мозга или трансплантация паренхиматозных органов
• Неконтролируемая гипертензия определяется как среднее систолическое давление > 140 или диастолическое давление > 90 у пациентов ≥ 18 лет или > 95-го процентиля по возрасту/полу у пациентов < 18 лет, несмотря на медикаментозное лечение. Если артериальное давление находится на грани, убедитесь, что пациент правильно подготовлен (расслаблен, сидит в кресле более 3 минут), используется правильная техника (правильный размер и положение манжеты) и задокументируйте 2 отдельные записи с интервалом не менее > 5 минут.
• История клинически значимого венозного или артериального тромботического или эмболического события, требующего системной антикоагулянтной терапии в течение 6 месяцев после включения.
• Необходимость пероральной антикоагулянтной терапии пероральными антагонистами витамина К (варфарин). Допускаются низкие дозы антикоагулянтов для поддержания проходимости центрального венозного аппарата или профилактики тромбоза глубоких вен. Терапевтическое использование низкомолекулярного гепарина или прямых пероральных антикоагулянтов разрешено при условии, что событие, вызвавшее лечение, произошло > 6 месяцев назад. Субъектам, которые профилактически лечатся таким агентом, как гепарин, будет разрешено участвовать, при условии отсутствия предварительных доказательств основного отклонения в параметрах свертывания крови.
• Наличие незаживающей раны, незаживающей язвы или перелома (исключая патологический перелом)
• Плевральный выпот или асцит, вызывающий нарушение дыхания (≥ одышка 2 степени по CTCAE)
• Значительные активные в настоящее время желудочно-кишечные расстройства с диареей в качестве основного симптома, например, болезнь Крона, мальабсорбция или диарея ≥ 2 степени CTCAE любой этиологии
• Пациенты с перфорацией кишечника или образованием свищей в анамнезе.
• Живая/аттенуированная вакцина, введенная в течение 30 дней после регистрации
• Пациенты, получающие или нуждающиеся в сильных ингибиторах CYP3A4 (например, кларитромицин, грейпфрутовый сок, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) или сильных индукторах CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, Зверобой)
• Любое кровотечение или кровотечение CTCAE ≥ 3 степени в течение 28 дней после включения в исследование
• Площадь поверхности тела (ППТ) < 0,4 м2