SARC038: Phase-2-Studie zu Regorafenib und Nivolumab bei Osteosarkom

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 5 Jahre zum Zeitpunkt der Einschreibung. Es werden alle Anstrengungen unternommen, um sicherzustellen, dass 50 % der Patienten ≤ 21 Jahre alt sind.
• Histologisch bestätigtes hochgradiges Osteosarkom (ausgenommen Osteosarkom im Zusammenhang mit der Paget-Knochenkrankheit oder extraskelettalem Osteosarkom) bei Diagnose oder Rezidiv.

Muss ein rezidiviertes oder refraktäres Osteosarkom nach mindestens einer systemischen Therapielinie zur Erstbehandlung des Osteosarkoms haben.

• Leistungsstatus: Lansky (≤ 16 Jahre) oder Karnofsky (> 16 Jahre) Leistungs-Score von ≥ 70 oder Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungs-Score 0 oder 1. Siehe Anhang A. Patienten, die nicht gehen können aufgrund einer Lähmung, die jedoch im Rollstuhl unterwegs sind, gelten für die Bewertung der Leistungsnote als gehfähig.
• Mindestens eine Stelle mit messbarer Erkrankung auf CT/MRT-Scan gemäß Definition von RECIST 1.1. Die Baseline-Bildgebung muss innerhalb von 21 Tagen nach Tag 1 der Studientherapie durchgeführt werden.
• Muss intakte Pillen schlucken können
• Angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion innerhalb von 7 Tagen nach Tag 1 der Studientherapie, definiert als:
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/mm3
• Blutplättchen ≥ 75 000/mm3
• Hämoglobin ≥ 8 g/dL (Transfusionen erlaubt)
• ALT und AST ≤ 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 5,0 x institutionelle ULN, wenn aufgrund eines Tumors in Betracht gezogen
• Serumalbumin ≥ 3 g/dl
• Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN der Institution. HINWEIS: Patienten mit erhöhtem Bilirubin infolge der Gilbert-Krankheit sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt
• Serum-Kreatinin ≤ 3 x institutioneller ULN oder 24-Stunden-Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (berechnete Kreatinin-Clearance nach Cockcroft-Formel ist akzeptabel)
• Normales freies T4. Substitutionstherapie erlaubt.
• Serumlipase ≤ 1,5 x ULN
• INR ≤ 1,5 x ULN
• Protein im Urin: Erfüllt eines der folgenden Kriterien: (i) Protein im Urin laut Urinteststreifen ist ≤ 100 mg/dL oder ≤ 2+ (ii) Verhältnis von Protein und Kreatinin im Urin (UPC).
• Ausreichende Lungenfunktion definiert als:
• Kein Hinweis auf Ruhedyspnoe
• Keine Aktivitätseinschränkung durch Lungeninsuffizienz
• Pulsoximetrie >92 % bei Raumluft
• Angemessene Herzfunktion definiert als:
• QTc ≤ 480 ms
• Verkürzungsfraktion ≥ 27 % laut Echokardiogramm oder Ejektionsfraktion ≥ 50 % laut kontrollierter Radionuklidstudie oder Echokardiogramm
• Keine kongestive Herzinsuffizienz (CHF) schlimmer als New York Heart Association Functional Classification Class I.
• Keine klinisch signifikanten Herzrhythmusstörungen, Schlaganfall oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
• Vorherige Therapie: Alle früheren behandlungsbedingten Toxizitäten müssen auf ≤ Grad 1 abgeklungen sein oder vom Prüfarzt als klinisch stabil befunden werden.
• Myelosuppressive Chemotherapie: Die Patienten dürfen innerhalb von 3 Wochen nach der Aufnahme keine myelosuppressive Chemotherapie erhalten haben
• Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: Seit Abschluss der Therapie mit einem Wachstumsfaktor für weiße Blutkörperchen oder Blutplättchen müssen mindestens 7 Tage vergangen sein. Nach Erhalt von Pegfilgrastim müssen mindestens 14 Tage vergangen sein.
• Biologikum (Antineoplastikum): Seit Abschluss der Therapie mit einem Biologikum müssen mindestens 7 Tage vergangen sein.
• Monoklonale Antikörper: Seit einer vorherigen Therapie mit einem monoklonalen Antikörper (z. B. Dinutuximab, Denosumab, Bevacizumab) müssen mindestens 21 Tage vergangen sein.
• Strahlentherapie: ≥ 2 Wochen müssen vergangen sein seit lokaler palliativer XRT (kleiner Port); ≥ 3 Monate müssen vergangen sein, wenn zuvor eine kraniospinale XRT erhalten wurde, wenn ≥ 50 % des Beckens bestrahlt wurden oder wenn ein TBI erhalten wurde; ≥ 6 Wochen müssen vergangen sein, wenn eine andere umfangreiche Knochenmarksbestrahlung durchgeführt wurde.
• Autologe Stammzelltransplantation oder Rettungs- oder Zelltherapie: Seit der Transplantation/Zelltherapie müssen ≥ 2 Monate vergangen sein.
• Freiwillige, schriftliche Einverständniserklärung
• Negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum bei Frauen im gebärfähigen Alter. Frauen im gebärfähigen Alter umfassen Mädchen vor der Menarche mit Anzeichen für den Beginn der Pubertät und erwachsene Frauen bis zum Ende der ersten 2 Jahre nach Beginn der Menopause. Der Test sollte ≤ 7 Tage vor Tag 1 der Studie abgeschlossen sein.
• Fruchtbare Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, ab Tag 1 der Studie und für 5 Monate nach der letzten Dosis von Nivolumab oder für 8 Wochen nach der letzten Dosis von Regorafenib, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Wirksame Methoden der Empfängnisverhütung umfassen: chirurgische Sterilität (Subjekt oder Partner des Subjekts), Barrierevorrichtung (Kondom, Diaphragma), Verhütungsspirale (IUP), Abstinenz oder orale Kontrazeption.
• Patienten mit einer Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS) sind geeignet, wenn sie zuvor eine Strahlentherapie oder Operation an Stellen mit metastasierten ZNS-Erkrankungen erhalten haben und mindestens 4 Wochen nach der ZNS-Therapie keine Anzeichen einer Progression aufweisen.

Patienten > 18 Jahre müssen bereit sein, sich bei Eintritt in die Studie einer Tumorbiopsie und einer Biopsie nach der Behandlung für biologische Korrelate zu unterziehen. Wenn eine Biopsie kontraindiziert ist, muss die Aufnahme von Studien-PI genehmigt werden und Archivgewebe muss verfügbar sein.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit früherer oder gleichzeitig bestehender bösartiger Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas in dieser Studie beeinträchtigen könnte.
• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Begleiterkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes unannehmbare Sicherheitsrisiken verursachen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten
• Größere Operation (Thorakotomie oder Laparotomie usw.), laparoskopische Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Studie oder die sich nicht ausreichend von einer früheren Operation erholt haben
• Frauen, die schwanger sind oder stillen/stillen.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Hilfsstoffe der Formulierungen von Regorafenib oder Nivolumab oder ähnlichen Wirkstoffen
• Unfähigkeit, die vom Protokoll geforderten Verfahren einzuhalten
• Vorherige Therapie mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor oder einem Tyrosinkinase-Inhibitor, der auf VEGF abzielt
• Patienten mit Autoimmunerkrankungen.
• Chronische Anwendung von immunsuppressiven Therapien
• Erhalt eines Prüfpräparats innerhalb von 28 Tagen nach Studieneinschluss
• Unkontrollierte Infektion
• Bekanntes aktives HIV. Eine Prüfung ist nicht erforderlich. HIV-infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten sind für diese Studie geeignet. Starke CYP3A4-Hemmer sind jedoch verboten.
• Bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
• Vorherige allogene hämatopoetische Stammzell-/Knochenmarktransplantation oder Transplantation solider Organe
• Unkontrollierte Hypertonie definiert als durchschnittlich > 140 systolischer Druck oder > 90 diastolischer Druck bei Patienten ≥ 18 Jahre oder > 95. Perzentil für Alter/Geschlecht bei Patienten < 18 Jahre trotz medizinischer Behandlung. Wenn der Blutdruck grenzwertig ist, stellen Sie sicher, dass der Patient richtig vorbereitet ist (entspannt, > 3 Minuten auf dem Stuhl sitzend), die richtige Technik verwendet wird (korrekte Manschettengröße und -position) und 2 separate Aufzeichnungen im Abstand von jeweils mindestens > 5 Minuten dokumentieren.
• Vorgeschichte eines klinisch signifikanten venösen oder arteriellen thrombotischen oder embolischen Ereignisses, das innerhalb von 6 Monaten nach der Registrierung eine systemische Antikoagulation erfordert.
• Erfordernis einer oralen Antikoagulanzientherapie mit oralen Vitamin-K-Antagonisten (Warfarin). Niedrig dosierte Antikoagulanzien zur Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit des zentralen Venensystems oder zur Vorbeugung einer tiefen Venenthrombose sind erlaubt. Die therapeutische Anwendung von niedermolekularem Heparin oder direkten oralen Antikoagulanzien ist zulässig, vorausgesetzt, das Ereignis, das die Behandlung veranlasst hat, liegt > 6 Monate zurück. Patienten, die prophylaktisch mit einem Wirkstoff wie Heparin behandelt werden, dürfen teilnehmen, sofern keine vorherigen Hinweise auf eine zugrunde liegende Anomalie der Gerinnungsparameter vorliegen.
• Vorhandensein einer nicht heilenden Wunde, eines nicht heilenden Geschwürs oder einer Fraktur (ausgenommen pathologische Fraktur)
• Pleuraerguss oder Aszites, der die Atemwege beeinträchtigt (Dyspnoe ≥ CTCAE-Grad 2)
• Signifikante derzeit aktive gastrointestinale Störungen mit Durchfall als Hauptsymptom, z. B. Morbus Crohn, Malabsorption oder Durchfall CTCAE-Grad ≥ 2 jeglicher Ätiologie
• Patienten mit Darmperforation oder Fistelbildung in der Vorgeschichte.
• Lebend-/attenuierter Impfstoff, der innerhalb von 30 Tagen nach der Registrierung verabreicht wird
• Patienten, die starke CYP3A4-Hemmer (z. B. Clarithromycin, Grapefruitsaft, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol) oder starke CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rampifytoin) erhalten oder benötigen Johanniskraut)
• Alle Blutungen oder Blutungsereignisse CTCAE ≥ Grad 3 innerhalb von 28 Tagen nach Studieneinschluss
• Körperoberfläche (KOF) < 0,4 m2