SARC038: Studie 2. fáze regorafenibu a nivolumabu u osteosarkomu

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 5 let v době zápisu. Vynaložíme veškeré úsilí, aby bylo zajištěno, že 50 % pacientů bude ve věku ≤ 21 let.
• Histologicky potvrzený osteosarkom vysokého stupně (s výjimkou osteosarkomu spojeného s Pagetovou kostní chorobou nebo extraskeletálním osteosarkomem) při diagnóze nebo relapsu.

Musí mít relabující nebo refrakterní osteosarkom po alespoň jedné linii systémové terapie pro počáteční léčbu osteosarkomu.

• Stav výkonnosti: Lansky (≤ 16 let) nebo Karnofsky (>16 let) výkonnostní skóre ≥ 70 nebo výkonnostní skóre Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1. Viz Příloha A. Pacienti, kteří nejsou schopni chodit z důvodu ochrnutí, ale kteří jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení výkonnosti.
• Alespoň jedno místo měřitelného onemocnění na CT/MRI, jak je definováno v RECIST 1.1. Základní zobrazení musí být provedeno do 21 dnů ode dne 1 studijní terapie.
• Musí být schopen spolknout neporušené pilulky
• Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně do 7 dnů od 1. dne studijní terapie definovaná jako:
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000/mm3
• Krevní destičky ≥ 75 000/mm3
• Hemoglobin ≥ 8 g/dl (transfuze povoleny)
• ALT a AST ≤ 3 x ústavní horní hranice normálu (ULN) nebo ≤ 5,0 x ústavní ULN, pokud se uvažuje kvůli nádoru
• Sérový albumin ≥ 3 g/dl
• Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x ústavní ULN. POZNÁMKA: Pacienti se zvýšeným bilirubinem v důsledku Gilbertovy choroby jsou způsobilí k účasti ve studii
• Sérový kreatinin ≤ 3 x ústavní ULN nebo 24hodinová clearance kreatininu ≥ 30 ml/min (vypočtená clearance kreatininu pomocí Cockcroftova vzorce je přijatelná)
• Normální volný T4. Náhradní terapie povolena.
• Sérová lipáza ≤ 1,5 x ULN
• INR ≤ 1,5 x ULN
• Bílkovina v moči: Splňuje jedno z následujících kritérií: (i) bílkovina v moči je ≤ 100 mg/dl nebo ≤ 2+ (ii) Poměr bílkovin v moči a kreatininu (UPC)
• Adekvátní plicní funkce definovaná jako:
• Žádné známky dušnosti v klidu
• Žádné omezení aktivity kvůli plicní insuficienci
• Pulzní oxymetrie >92 % na vzduchu v místnosti
• Přiměřená srdeční funkce definovaná jako:
• QTc ≤ 480 msec
• Zkrácení frakce ≥ 27 % podle echokardiogramu nebo ejekční frakce ≥ 50 % podle gated radionuklidové studie nebo echokardiogramu
• Žádné městnavé srdeční selhání (CHF) horší než třída I funkční klasifikace podle New York Heart Association.
• Žádné klinicky významné srdeční arytmie, mrtvice nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením.
• Předchozí léčba: Všechny předchozí toxicity související s léčbou musí vymizet na ≤ stupeň 1 nebo musí být zkoušejícím stanoveny jako klinicky stabilní.
• Myelosupresivní chemoterapie: Pacienti nesmí dostat myelosupresivní chemoterapii do 3 týdnů od zařazení do studie
• Hematopoetické růstové faktory: Od ukončení léčby růstovým faktorem bílých krvinek nebo krevních destiček musí uplynout alespoň 7 dní. Po podání pegfilgrastimu musí uplynout alespoň 14 dní.
• Biologické (antineoplastické činidlo): Od ukončení léčby biologickým přípravkem musí uplynout alespoň 7 dní.
• Monoklonální protilátky: Od předchozí terapie, která zahrnovala monoklonální protilátku (např. dinutuximab, denosumab, bevacizumab), musí uplynout alespoň 21 dní.
• Radioterapie: od lokální paliativní XRT (malý port) musí uplynout ≥ 2 týdny; ≥ 3 měsíce musí uplynout, pokud byla dříve provedena kraniospinální XRT, pokud bylo ozářeno ≥ 50 % pánve nebo pokud byla podána TBI; Pokud bylo provedeno jiné podstatné ozařování kostní dřeně, muselo uplynout ≥ 6 týdnů.
• Autologní transplantace kmenových buněk nebo záchranná nebo buněčná terapie: Od transplantace/buněčné terapie musí uplynout ≥ 2 měsíce.
• Dobrovolný, písemný informovaný souhlas
• Negativní těhotenský test v moči nebo séru u žen ve fertilním věku. Ženy ve fertilním věku zahrnují premenarchální dívky s prokázaným nástupem puberty a dospělé ženy do konce prvních 2 let nástupu menopauzy. Testování by mělo být dokončeno ≤ 7 dní před 1. dnem studie.
• Plodní muži a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce od 1. dne studie a po dobu 5 měsíců po poslední dávce nivolumabu nebo po dobu 8 týdnů po poslední dávce regorafenibu, podle toho, která doba je delší.
• Mezi účinné metody antikoncepce patří: chirurgická sterilita (subjekt nebo partner subjektu), bariérové ​​zařízení (kondom, bránice), antikoncepční spirála (IUD), abstinence nebo orální antikoncepce.
• Pacienti s onemocněním centrálního nervového systému (CNS) jsou vhodní, pokud podstoupili předchozí radioterapii nebo chirurgický zákrok v místech metastatického onemocnění CNS a po dobu nejméně 4 týdnů po léčbě CNS jsou bez známek progrese.

Pacienti > 18 let musí být ochotni podstoupit biopsii nádoru při vstupu do studie a biopsii po léčbě pro biologické korelace. Pokud je biopsie kontraindikována, musí být zařazení schváleno PI studie a musí být k dispozici archivní tkáň.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba mohou interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti hodnoceného režimu v této studii.
• Pacienti se závažným a/nebo nekontrolovaným souběžným onemocněním, které by podle názoru zkoušejícího mohlo způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu
• Velký chirurgický zákrok (torakotomie nebo laparotomie atd.), laparoskopická biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před 1. dnem studie nebo kteří se dostatečně nezotavili po předchozí operaci
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící/kojící.
• Známá přecitlivělost na pomocné látky ve formulacích regorafenibu nebo nivolumabu nebo podobných látek
• Neschopnost dodržet protokolem požadované postupy
• Předchozí léčba inhibitorem imunitního kontrolního bodu nebo inhibitorem tyrozinkinázy zaměřeným na VEGF
• Pacienti s autoimunitním onemocněním.
• Chronické užívání imunosupresivních terapií
• Obdrželi jakékoli hodnocené léčivo do 28 dnů od zařazení do studie
• Nekontrolovaná infekce
• Známý aktivní HIV. Testování není vyžadováno. Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní HIV na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců. Silné inhibitory CYP3A4 jsou však zakázány.
• Známá aktivní hepatitida B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitida C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).
• Předchozí alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk/kostní dřeně nebo transplantace pevných orgánů
• Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako průměr > 140 systolický tlak nebo > 90 diastolický tlak u pacienta ≥ 18 let nebo > 95. percentil pro věk/pohlaví u pacientů < 18 let navzdory lékařské péči. Pokud je krevní tlak hraniční, zajistěte, aby byl pacient řádně připraven (uvolněný, seděl na židli > 3 minuty), byla použita správná technika (správná velikost a umístění manžety) a zdokumentujte 2 samostatné záznamy, každý s odstupem alespoň > 5 minut.
• Anamnéza klinicky významné venózní nebo arteriální trombotické nebo embolické příhody vyžadující systémovou antikoagulaci do 6 měsíců od zařazení.
• Požadavek perorální antikoagulační léčby perorálními antagonisty vitaminu K (warfarin). Jsou povoleny nízké dávky antikoagulancií pro udržení průchodnosti centrálního žilního přístroje nebo prevenci hluboké žilní trombózy. Terapeutické použití nízkomolekulárního heparinu nebo přímých perorálních antikoagulancií je povoleno za předpokladu, že k léčbě vyvolávající příhodu došlo > 6 měsíců před. Subjektům, kteří jsou profylakticky léčeni činidlem, jako je heparin, bude umožněna účast za předpokladu, že neexistuje žádný předchozí důkaz základní abnormality v koagulačních parametrech.
• Přítomnost nehojící se rány, nehojícího se vředu nebo zlomeniny (s výjimkou patologické zlomeniny)
• Pleurální výpotek nebo ascites, které způsobují respirační potíže (≥ CTCAE dušnost 2. stupně)
• Významné aktuálně aktivní gastrointestinální poruchy s průjmem jako hlavním příznakem, např. Crohnova choroba, malabsorpce nebo průjem CTCAE stupně ≥ 2 jakékoli etiologie
• Pacienti s anamnézou perforace střeva nebo tvorby píštěle.
• Živá/oslabená vakcína podaná do 30 dnů od zařazení
• Pacienti užívající nebo vyžadující silné inhibitory CYP3A4 (např. klarithromycin, grapefruitový džus, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, saquinavir, telithromycin, vorikonazol) nebo silné induktory CYP3A4, karbaampin, induktory CYP3A4, karbaampin. třezalka tečkovaná)
• Jakékoli krvácení nebo krvácivá příhoda CTCAE ≥ 3. stupně během 28 dnů od zařazení do studie
• Plocha tělesného povrchu (BSA) < 0,4 m2