SARC038: Studio di fase 2 su Regorafenib e Nivolumab nell'osteosarcoma

Criterio di inclusione:

• Età ≥ 5 anni al momento dell'iscrizione. Sarà fatto ogni sforzo per garantire che il 50% dei pazienti abbia un'età ≤ 21 anni.
• Osteosarcoma di alto grado confermato istologicamente (escluso osteosarcoma associato a malattia di Paget delle ossa o osteosarcoma extrascheletrico) alla diagnosi o recidiva.

Deve avere un osteosarcoma recidivato o refrattario a seguito di almeno una linea di terapia sistemica per il trattamento iniziale dell'osteosarcoma.

• Performance Status: Lansky (≤ 16 anni di età) o Karnofsky (>16 anni di età) punteggio di prestazione ≥ 70, o punteggio di prestazione dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1. Vedere Appendice A. Pazienti che non sono in grado di camminare a causa di paralisi, ma che si trovino su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione.
• Almeno un sito di malattia misurabile alla TC/MRI come definito da RECIST 1.1. L'imaging basale deve essere eseguito entro 21 giorni dal Giorno 1 della terapia in studio.
• Deve essere in grado di ingoiare pillole intatte
• Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo entro 7 giorni dal Giorno 1 della terapia in studio definita come:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm3
• Piastrine ≥ 75 000/mm3
• Emoglobina ≥ 8 g/ dL (trasfusioni consentite)
• ALT e AST ≤ 3 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) o ≤ 5,0 x ULN istituzionale se considerato dovuto a tumore
• Albumina sierica ≥ 3 g/dL
• Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x ULN istituzionale. NOTA: I pazienti con bilirubina elevata secondaria alla malattia di Gilbert possono partecipare allo studio
• Creatinina sierica ≤ 3 x ULN istituzionale o clearance della creatinina nelle 24 ore ≥ 30 ml/min (la clearance della creatinina calcolata utilizzando la formula di Cockcroft è accettabile)
• T4 libero normale. Terapia sostitutiva consentita.
• Lipasi sierica ≤ 1,5 x ULN
• INR ≤ 1,5 x ULN
• Proteine ​​urinarie: Soddisfa uno dei seguenti criteri: (i) le proteine ​​urinarie rilevate con il dipstick urinario sono ≤ 100 mg/dL o ≤ 2+ (ii) Rapporto di creatinina (UPC) delle proteine ​​urinarie
• Adeguata funzione polmonare definita come:
• Nessuna evidenza di dispnea a riposo
• Nessuna limitazione di attività per insufficienza polmonare
• Pulsossimetria >92% in aria ambiente
• Adeguata funzione cardiaca definita come:
• QTc ≤ 480 ms
• Frazione di accorciamento ≥ 27% mediante ecocardiogramma o frazione di eiezione ≥ 50% mediante studio con gated radionuclidi o ecocardiogramma
• Nessuna insufficienza cardiaca congestizia (CHF) peggiore della Classe I della classificazione funzionale della New York Heart Association.
• Nessuna aritmia cardiaca clinicamente significativa, ictus o infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
• Terapia precedente: tutte le tossicità correlate al trattamento precedente devono essersi risolte a ≤ Grado 1 o essere determinate clinicamente stabili dallo sperimentatore.
• Chemioterapia mielosoppressiva: i pazienti non devono aver ricevuto chemioterapia mielosoppressiva entro 3 settimane dall'arruolamento
• Fattori di crescita ematopoietici: devono essere trascorsi almeno 7 giorni dal completamento della terapia con un fattore di crescita dei globuli bianchi o delle piastrine. Devono essere trascorsi almeno 14 giorni dopo aver ricevuto pegfilgrastim.
• Biologico (agente antineoplastico): devono essere trascorsi almeno 7 giorni dal completamento della terapia con un agente biologico.
• Anticorpi monoclonali: devono essere trascorsi almeno 21 giorni dalla precedente terapia che includeva un anticorpo monoclonale (ad es. dinutuximab, denosumab, bevacizumab).
• Radioterapia: devono essere trascorse ≥ 2 settimane dalla XRT palliativa locale (piccolo porto); devono essere trascorsi ≥ 3 mesi se è stata ricevuta una precedente XRT craniospinale, se è stato irradiato ≥ 50% del bacino o se è stato ricevuto un trauma cranico; Devono essere trascorse ≥ 6 settimane se è stata somministrata un'altra irradiazione sostanziale del midollo osseo.
• Trapianto di cellule staminali autologhe o salvataggio o terapia cellulare: devono essere trascorsi ≥ 2 mesi dal trapianto/terapia cellulare.
• Consenso informato volontario scritto
• Test di gravidanza su siero o urina negativo nelle donne in età fertile. Le donne in età fertile comprendono le ragazze in pre-menarca con evidenza di inizio della pubertà e le donne adulte fino alla fine dei primi 2 anni dall'inizio della menopausa. Il test deve essere completato ≤ 7 giorni prima del Giorno 1 dello studio.
• Uomini e donne fertili in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite dal giorno 1 dello studio e per 5 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab o per 8 settimane dopo l'ultima dose di regorafenib, a seconda di quale sia il più lungo.
• Metodi efficaci di controllo delle nascite includono: sterilità chirurgica (soggetto o partner del soggetto), dispositivo di barriera (preservativo, diaframma), spirale contraccettiva (IUD), astinenza o contraccezione orale.
• I pazienti con malattia del sistema nervoso centrale (SNC) sono idonei se hanno ricevuto una precedente radioterapia o intervento chirurgico nei siti di malattia metastatica del SNC e sono senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane dopo la terapia del SNC.

I pazienti di età >18 anni devono essere disposti a sottoporsi a biopsia tumorale all'ingresso nello studio e biopsia post-trattamento per correlati biologici. Se la biopsia è controindicata, l'arruolamento deve essere approvato dal PI dello studio e deve essere disponibile tessuto d'archivio.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale in questo studio.
• Pazienti con patologie mediche concomitanti gravi e/o incontrollate che, a parere dello sperimentatore, potrebbero causare rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere la conformità al protocollo
• Chirurgia maggiore (toracotomia o laparotomia, ecc.), biopsia laparoscopica o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima del Giorno 1 dello studio o che non si sono ripresi adeguatamente da un precedente intervento chirurgico
• Donne in gravidanza o che allattano/allattano.
• Ipersensibilità nota agli eccipienti delle formulazioni di regorafenib o nivolumab o agenti simili
• Incapacità di rispettare le procedure richieste dal protocollo
• Terapia precedente con un inibitore del checkpoint immunitario o un inibitore della tirosin-chinasi mirato al VEGF
• Pazienti con malattia autoimmune.
• Uso cronico di terapie immunosoppressive
• - Ricevuto qualsiasi farmaco sperimentale entro 28 giorni dall'arruolamento nello studio
• Infezione incontrollata
• HIV attivo noto. Il test non è richiesto. I pazienti con infezione da HIV in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio. Tuttavia, sono vietati forti inibitori del CYP3A4.
• Epatite B attiva nota (ad es., HBsAg reattivo) o epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] rilevato).
• Precedente trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche/midollo osseo o trapianto di organi solidi
• Ipertensione non controllata definita come media > 140 pressione sistolica o > 90 pressione diastolica in pazienti ≥ 18 anni o > 95° percentile per età/sesso in pazienti < 18 anni nonostante la gestione medica. Se la pressione arteriosa è al limite, assicurarsi che il paziente sia adeguatamente preparato (rilassato, seduto sulla sedia per > 3 minuti), che venga utilizzata la tecnica corretta (misura e posizionamento corretti del bracciale) e documentare 2 registrazioni separate, ciascuna a distanza di almeno >5 minuti.
• - Storia di eventi trombotici o embolici venosi o arteriosi clinicamente significativi che richiedono anticoagulazione sistemica entro 6 mesi dall'arruolamento.
• Necessità di terapia anticoagulante orale con antagonisti orali della vitamina K (warfarin). Sono consentiti anticoagulanti a basso dosaggio per il mantenimento della pervietà del dispositivo venoso centrale o per la prevenzione della trombosi venosa profonda. L'uso terapeutico di eparina a basso peso molecolare o anticoagulanti orali diretti è consentito, a condizione che l'evento che ha richiesto il trattamento si sia verificato > 6 mesi prima. I soggetti in trattamento profilattico con un agente come l'eparina potranno partecipare, a condizione che non esistano prove precedenti di anormalità sottostante nei parametri della coagulazione.
• Presenza di ferita non cicatrizzante, ulcera o frattura non cicatrizzante (escluse le fratture patologiche)
• Versamento pleurico o ascite che causa compromissione respiratoria (dispnea di grado 2 CTCAE ≥)
• Disturbi gastrointestinali attualmente attivi significativi con diarrea come sintomo principale, ad esempio morbo di Crohn, malassorbimento o diarrea di grado CTCAE ≥ 2 di qualsiasi eziologia
• Pazienti con anamnesi di perforazione intestinale o formazione di fistole.
• Vaccino vivo/attenuato somministrato entro 30 giorni dall'arruolamento
• Pazienti che ricevono o richiedono forti inibitori del CYP3A4 (ad es. claritromicina, succo di pompelmo, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazolo) o forti induttori del CYP3A4 (ad es. carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni)
• Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento CTCAE ≥ Grado 3 entro 28 giorni dall'arruolamento nello studio
• Superficie corporea (BSA) < 0,4 m2