SARC038: Fase 2-studie av regorafenib og nivolumab ved osteosarkom

Inklusjonskriterier:

• Alder ≥ 5 år ved påmelding. Det vil bli gjort alt for å sikre at 50 % av pasientene skal være ≤ 21 år.
• Histologisk bekreftet høygradig osteosarkom (unntatt osteosarkom assosiert med Pagets sykdom i bein eller ekstraskjelett osteosarkom) ved diagnose eller tilbakefall.

Må ha residiverende eller refraktær osteosarkom etter minst én linje med systemisk terapi for den første behandlingen av osteosarkom.

• Ytelsesstatus: Lansky (≤ 16 år) eller Karnofsky (>16 år) prestasjonsscore på ≥ 70, eller Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestasjonsscore 0 eller 1. Se vedlegg A. Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser, men som sitter oppe og går i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren.
• Minst ett sted for målbar sykdom på CT/MR-skanning som definert av RECIST 1.1. Baseline-avbildning må utføres innen 21 dager etter dag 1 av studieterapien.
• Må kunne svelge intakte piller
• Tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon innen 7 dager etter dag 1 av studieterapi definert som:
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000/mm3
• Blodplater ≥ 75 000/mm3
• Hemoglobin ≥ 8 g/dL (transfusjoner tillatt)
• ALAT og ASAT ≤ 3 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) eller ≤ 5,0 x institusjonell ULN hvis det vurderes på grunn av tumor
• Serumalbumin ≥ 3 g/dL
• Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell ULN. MERK: Pasienter med forhøyet bilirubin sekundært til Gilberts sykdom er kvalifisert til å delta i studien
• Serumkreatinin ≤ 3 x institusjonell ULN eller 24-timers kreatininclearance ≥ 30 ml/min (beregnet kreatininclearance ved hjelp av Cockcroft-formelen er akseptabel)
• Normal gratis T4. Erstatningsterapi tillatt.
• Serumlipase ≤ 1,5 x ULN
• INR ≤ 1,5 x ULN
• Urinprotein: Oppfyller ett av følgende kriterier: (i) urinprotein med urinpeilepinne er ≤ 100 mg/dL eller ≤ 2+ (ii) Urinprotein Kreatinin (UPC)-forhold
• Tilstrekkelig lungefunksjon definert som:
• Ingen tegn på dyspné i hvile
• Ingen aktivitetsbegrensning på grunn av lungesvikt
• Pulsoksymetri >92 % på romluft
• Tilstrekkelig hjertefunksjon definert som:
• QTc ≤ 480 msek
• Forkortingsfraksjon ≥ 27 % ved ekkokardiogram eller ejeksjonsfraksjon ≥ 50 % ved gated radionuklidstudie eller ekkokardiogram
• Ingen kongestiv hjertesvikt (CHF) verre enn New York Heart Association Functional Classification Class I.
• Ingen klinisk signifikante hjertearytmier, hjerneslag eller hjerteinfarkt innen 6 måneder før innmelding.
• Tidligere behandling: Alle tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter må ha forsvunnet til ≤ grad 1 eller være bestemt klinisk stabile av utrederen.
• Myelosuppressiv kjemoterapi: Pasienter må ikke ha fått myelosuppressiv kjemoterapi innen 3 uker etter innmelding
• Hematopoietiske vekstfaktorer: Minst 7 dager må ha gått siden avsluttet behandling med hvite blodlegemer eller blodplatevekstfaktor. Det må ha gått minst 14 dager etter at du har fått pegfilgrastim.
• Biologisk (anti-neoplastisk middel): Minst 7 dager må ha gått siden avsluttet behandling med et biologisk middel.
• Monoklonale antistoffer: Minst 21 dager må ha gått siden tidligere behandling som inkluderte et monoklonalt antistoff (f.eks. dinutuximab, denosumab, bevacizumab).
• Strålebehandling: ≥ 2 uker må ha gått siden lokal palliativ XRT (liten port); ≥ 3 måneder må ha gått hvis tidligere kraniospinal XRT ble mottatt, hvis ≥ 50 % av bekkenet ble bestrålt, eller hvis TBI ble mottatt; ≥ 6 uker må ha gått dersom annen betydelig benmargsstråling ble gitt.
• Autolog stamcelletransplantasjon eller rednings- eller celleterapi: ≥ 2 måneder må ha gått siden transplantasjon/celleterapi.
• Frivillig, skriftlig informert samtykke
• Negativ urin- eller serumgraviditetstest hos kvinner i fertil alder. Kvinner i fertil alder inkluderer jenter før menarkalisering med tegn på pubertetstart, og voksne kvinner gjennom slutten av de første 2 årene etter overgangsalderen. Testing bør fullføres ≤ 7 dager før dag 1 av studien.
• Fertile menn og kvinner i fertil alder må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode fra dag 1 av studien og i 5 måneder etter siste dose nivolumab eller i 8 uker etter siste dose av regorafenib, avhengig av hva som er lengst.
• Effektive prevensjonsmetoder inkluderer: kirurgisk sterilitet (personens eller forsøkspersonens partner), barriereanordning (kondom, diafragma), prevensjonsspiral (IUD), abstinens eller oral prevensjon.
• Pasienter med sykdom i sentralnervesystemet (CNS) er kvalifisert hvis de har mottatt strålebehandling eller kirurgi på steder med CNS-metastatisk sykdom og er uten tegn på progresjon i minst 4 uker etter CNS-behandling.

Pasienter >18 år må være villige til å gjennomgå tumorbiopsi ved studiestart og biopsi etter behandling for biologiske korrelater. Hvis biopsi er kontraindisert, må påmelding godkjennes av studie PI og arkivvev må være tilgjengelig.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet i denne studien.
• Pasienter med alvorlig og/eller ukontrollert samtidig medisinsk sykdom som etter etterforskerens mening kan forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer eller kompromittere overholdelse av protokollen
• Større kirurgi (torakotomi eller laparotomi, etc.), laparoskopisk biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før dag 1 av studien eller som ikke har kommet seg tilstrekkelig etter tidligere operasjon
• Kvinner som er gravide eller ammer/ammer.
• Kjent overfølsomhet overfor hjelpestoffer i formuleringene av regorafenib eller nivolumab eller lignende midler
• Manglende evne til å overholde protokollpåkrevde prosedyrer
• Tidligere behandling med en immunkontrollpunkthemmer eller en tyrosinkinasehemmer rettet mot VEGF
• Pasienter med autoimmun sykdom.
• Kronisk bruk av immunsuppressive terapier
• Mottok ethvert undersøkelseslegemiddel innen 28 dager etter studieregistrering
• Ukontrollert infeksjon
• Kjent aktiv HIV. Testing er ikke nødvendig. HIV-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien. Imidlertid er sterke CYP3A4-hemmere forbudt.
• Kjent aktiv hepatitt B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist).
• Tidligere allogen hematopoietisk stamcelle/benmargstransplantasjon eller solid organtransplantasjon
• Ukontrollert hypertensjon definert som i gjennomsnitt > 140 systolisk trykk eller > 90 diastolisk trykk hos pasient ≥ 18 år eller > 95. persentil for alder/kjønn hos pasienter < 18 år til tross for medisinsk behandling. Hvis blodtrykket er på grensen, sørg for at pasienten er ordentlig forberedt (avslappet, sitter i stolen i > 3 minutter), riktig teknikk brukes (riktig mansjettstørrelse og plassering), og dokumenter 2 separate opptak, hver med minst >5 minutters mellomrom.
• Anamnese med klinisk signifikant venøs eller arteriell trombotisk eller embolisk hendelse som krever systemisk antikoagulasjon innen 6 måneder etter registrering.
• Behov for oral antikoagulantbehandling med orale vitamin K-antagonister (warfarin). Lavdose antikoagulantia for å opprettholde åpenhet til sentral venøs enhet eller forebygging av dyp venøs trombose er tillatt. Terapeutisk bruk av lavmolekylært heparin eller direkte orale antikoagulantia er tillatt, forutsatt at hendelsen som førte til behandlingen fant sted > 6 måneder før. Pasienter som behandles profylaktisk med et middel som heparin vil få delta, forutsatt at det ikke finnes noen tidligere bevis på underliggende unormalitet i koagulasjonsparametere.
• Tilstedeværelse av ikke-helende sår, ikke-helende sår eller fraktur (unntatt patologisk fraktur)
• Pleural effusjon eller ascites som forårsaker respiratorisk kompromittering (≥ CTCAE grad 2 dyspné)
• Betydelige for tiden aktive gastrointestinale lidelser med diaré som hovedsymptom, f.eks. Crohns sykdom, malabsorpsjon eller CTCAE Grad ≥ 2 diaré av enhver etiologi
• Pasienter med historie med tarmperforasjon eller fisteldannelse.
• Levende/dempet vaksine administrert innen 30 dager etter registrering
• Pasienter som mottar eller trenger sterke CYP3A4-hemmere (f.eks. klaritromycin, grapefruktjuice, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, saquinavir, telitromycin, voricon.b.a4 induc., carphenapine, cyampin., carphen, 3A4 induc., carphen. johannesurt)
• Enhver blødning eller blødningshendelse CTCAE ≥ Grad 3 innen 28 dager etter studieregistrering
• Kroppsoverflate (BSA) < 0,4 m2