Blmf, lenalidomidi ja deksametasoni siirtoon kelpaamattomilla potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu multippeli myelooma (BelaRd)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Osallistuja vähintään 18-vuotias

2. Monoklonaaliset plasmasolut luuytimessä ≥10 % tai biopsialla todistettu plasmasytooma ja dokumentoitu multippeli myelooma, jotka täyttävät vähintään yhden kalsium-, munuais-, anemia-, luu- (CRAB) kriteereistä tai maligniteettikriteerien biomarkkereista:

   CRAB kriteerit:

   i. Hyperkalsemia: seerumin kalsium > 0,25 mmol/L (> 1 mg/dl) korkeampi kuin normaalin yläraja (ULN) tai > 2,75 mmol/L (> 11 mg/dl).

   ii. Munuaisten vajaatoiminta: kreatiniinipuhdistuma <40 ml/min tai seerumin kreatiniini >177 μmol/L (>2 mg/dl).

   iii. Anemia: hemoglobiini >2 g/dl alle normaalin alarajan tai hemoglobiini <10 g/dl.

   iv. Luuvauriot: yksi tai useampi osteolyyttinen vaurio luuston röntgenkuvauksessa, CT:ssä tai PET-CT:ssä.

   Pahanlaatuisten kasvainten biomarkkerit:

   1. Klonaalisen luuytimen plasmasoluprosentti ≥60 %.
   2. Mukana: osallistumaton seerumin FLC-suhde ≥100.
   3. >1 fokaalinen leesio magneettikuvaustutkimuksissa (MRI).

3. Sillä on oltava vähintään YKSI mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään joksikin seuraavista:

   • Virtsan M-proteiinin erittyminen ≥200 mg/24 h (≥0,2g/24 h) tai
   • Seerumin M-proteiinipitoisuus ≥0,5 g/dl (≥5,0 g/l) tai
   • Seerumivapaan kevytketjun (FLC) määritys: sisälsi FLC-tason ≥10 mg/dl (≥100 mg/l) ja epänormaalin seerumin vapaan kevytketjun suhteen (<0,26 tai >1,65).
4. Ei sovelleta suuriannoksiseen kemoterapiaan ASCT:llä, koska sillä on merkittäviä samanaikaisia ​​sairauksia, kuten sydämen, keuhkojen tai muiden merkittävien elinten toimintahäiriöitä, joilla on todennäköisesti negatiivinen vaikutus suuriannoksisen kemoterapian siedettävyyteen kantasolusiirron yhteydessä, kuten tutkija arvioi. Elinsiirron kelpaamattomuuden syyt kerätään tapausraporttilomakkeisiin (CRF).
5. ECOG-tila 0-2 (katso liite 1).

6. Riittävä elinjärjestelmän toiminta alla olevien laboratorioarvioiden mukaan. Hematologinen

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5 x 109/l; GCSF:n käyttö EI saa saavuttaa tätä tasoa.
   • Hemoglobiini ≥ 8,0 g/dl; verensiirrot ovat sallittuja.
   • Verihiutaleiden määrä ≥ 50 x 109/l, jos luuydin on >50 % osallisena myeloomassa. Muuten ≥75 x 109/L; verensiirrot EIVÄT saa saavuttaa tätä tasoa.

   Maksa

   • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (eristetty bilirubiini ≥ 1,5 x ULN on hyväksyttävä, jos bilirubiini on fraktioitu ja suora bilirubiini < 35 %).
   • ALT ≤ 2,5 X ULN. Munuaiset
   • eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2; lasketaan käyttämällä modifioitua munuaistaudin (MDRD) -kaavaa.
   • Pistevirtsa (albumiini/kreatiniinisuhde) <500 mg/g (56 mg/mmol) TAI
   • Virtsan mittatikku: Negatiivinen jälki; jos ≥1+ kelvollinen vain, jos albumiini/kreatiniini-suhteen perusteella on vahvistettu <500 mg/g [56 mg/mmol] (pistevirtsa ensimmäisestä tyhjiöstä).

7. Naispuoliset osallistujat: ehkäisyn käytön tulee olla kliinisiin tutkimuksiin osallistuvien ehkäisymenetelmiä koskevien paikallisten säännösten mukainen:

   Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana tai imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

   • ei ole hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP) TAI
   • On WOCBP ja käyttää kahta luotettavaa ehkäisymenetelmää (yksi menetelmä, joka on erittäin tehokas ja toinen tehokas [estemenetelmä), alkaen 4 viikkoa ennen lenalidomidihoidon aloittamista, hoidon aikana, annostelujaksojen aikana ja jatkaa 4 viikkoa sen jälkeen lenalidomidihoidon lopettaminen. Tämän jälkeen WOCBP-osallistujien on käytettävä yhtä luotettavaa ehkäisymenetelmää, joka on erittäin tehokas vielä 3 kuukauden ajan belantamabimafodotiinin käytön lopettamisen jälkeen. WOCBP:n on myös suostuttava olemaan luovuttamatta munasoluja (munasoluja, munasoluja) lisääntymistarkoituksessa hoidon aikana, annosten keskeytysten aikana ja 28 päivään viimeisen lenalidomidiannoksen jälkeen tai 4 kuukauden ajan belantamabimafodotiinihoidon lopettamisen jälkeen sen mukaan, kumpi on pidempi. Katso ehkäisyohjeet liitteestä 2.

   WOCBP:llä on oltava kaksi negatiivista raskaustestiä ennen hoidon aloittamista. Ensimmäinen testi tulee tehdä 10-14 päivän sisällä ja toinen testi 24 tunnin sisällä ennen lenalidomidihoidon aloittamista.

   Osallistuja ei saa saada lenalidomidia ennen kuin tutkija on varmistanut, että näiden raskaustestien tulokset ovat negatiivisia. Tutkijan tulee arvioida ehkäisymenetelmän tehokkuus suhteessa ensimmäiseen tutkimusinterventioannokseen. Tutkija on vastuussa sairaushistorian, kuukautiskierron ja viimeaikaisen seksuaalisen aktiivisuuden tarkastelusta, jotta voidaan vähentää riskiä, ​​että nainen, jolla on lähes havaitsematon raskaus, otetaan mukaan.

   WOCBP on nainen, joka:

   • on saavuttanut kuukautiset jossain vaiheessa
   • ei ole tehty kohdun tai molemminpuolisen munanpoiston tai
   • ei ole ollut luonnollisesti postmenopausaalinen (syöpähoidon jälkeinen amenorrea ei sulje pois hedelmällisyyttä) vähintään 24 peräkkäiseen kuukauteen (eli hänellä on ollut kuukautiset milloin tahansa edellisen 24 peräkkäisen kuukauden aikana).

8. Miesosallistujat: ehkäisyn käytön tulee olla kliinisiin tutkimuksiin osallistuvien ehkäisymenetelmiä koskevien paikallisten määräysten mukainen:

   Miesosallistujat ovat oikeutettuja osallistumaan, jos he suostuvat seuraavaan interventiojakson aikana ja 28 päivään viimeisestä lenalidomidiannoksesta tai 6 kuukautta viimeisestä belantamabimafodotiiniannoksesta sen mukaan, kumpi on pidempi, jotta mahdollisten muuttuneiden siittiöiden puhdistuminen on mahdollista.

   • Vältä siittiöiden luovuttamista

   PLUS joko:

   • pidättäytyä heteroseksuaalisesta yhdynnästä haluamanaan ja tavanomaisena elämäntapanaan (pitkäaikainen ja jatkuva) ja suostua pysymään pidättyväisenä, TAI
   • Sinun on suostuttava käyttämään ehkäisyä/estettä alla kuvatulla tavalla:

   Sopivat miesten kondomin käytöstä, vaikka heille olisi tehty onnistunut vasektomia, ja naispuolinen kumppani käyttämään ylimääräistä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa, kuten silloin, kun he ovat sukupuoliyhteydessä hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa (mukaan lukien raskaana olevat naiset).

9. Osallistujien on kyettävä ymmärtämään tutkimusmenettelyt ja suostumaan osallistumaan tutkimukseen antamalla kirjallinen tietoinen suostumus.

Poissulkemiskriteerit:

-

Osallistujat suljetaan pois tutkimuksesta, jos jokin seuraavista kriteereistä täyttyy:

1. Aikaisempi systeeminen hoito multippelin myelooman tai SMM:n vuoksi.

   • HUOMAUTUS 1: Steroidien hätähoito (määritelty enintään 40 mg:ksi deksametasonia tai vastaavaksi päivässä enintään 4 päivän ajan (eli yhteensä 160 mg) on ​​sallittu).
   • HUOMAUTUS 2: Fokaalinen palliatiivinen säteily on sallittu ennen ilmoittautumista edellyttäen, että se tapahtui vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta, että osallistuja on toipunut säteilyyn liittyvistä toksisista vaikutuksista ja että osallistuja ei tarvinnut kortikosteroidien antamista ( pidemmäksi ajaksi kuin yllä olevassa HUOMAUTUS 1) säteilyn aiheuttamien haittatapahtumien osalta
2. Osallistuja on oikeutettu saamaan korkeaannoksiseen kemoterapiaan ASCT:llä, mikä määritetään IMWG-heikkousindeksillä (1) määritettynä heikkouspistemäärällä 0.
3. Perifeerinen neuropatia tai neuropaattinen kipu, aste 2 tai korkeampi, NCI CTCAE -version 5 mukaan.
4. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
5. Aktiivinen munuaissairaus (infektio, dialyysin tarve tai mikä tahansa muu merkittävä tila, joka voi vaikuttaa osallistujan turvallisuuteen). Osallistujat, joilla on MM:n aiheuttama eristetty proteinuria, ovat kelpoisia, jos he täyttävät muut osallistumiskriteerit.
6. Mikä tahansa vakava ja/tai epävakaa olemassa oleva lääketieteellinen, psykiatrinen häiriö tai muut sairaudet (mukaan lukien laboratoriohäiriöt), jotka voivat häiritä osallistujan turvallisuutta, tietoisen suostumuksen saamista tai tutkimusmenettelyjen noudattamista.
7. Todisteet aktiivisesta limakalvon tai sisäisestä verenvuodosta, jota paikallishoito ei hallitse ja jota ei selitä palautuva koagulopatia.
8. Nykyinen aktiivinen maksa- tai sappisairaus (lukuun ottamatta Gilbertin oireyhtymää tai oireettomia sappikiviä tai muuten stabiili krooninen maksasairaus tutkijan arvion mukaan).

9. Osallistujat, joilla on aiempia tai samanaikaisia ​​muita pahanlaatuisia kasvaimia kuin multippeli myelooma, suljetaan pois. Poikkeuksena ovat kirurgisesti hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ tai mikä tahansa muu pahanlaatuinen kasvain, jota on pidetty lääketieteellisesti vakaana vähintään 2 vuoden ajan. Osallistuja ei saa saada muuta aktiivista hoitoa kuin hormonihoitoa tähän sairauteen.

   o Huomautus: Osallistujat, joilla on parantavasti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, ovat sallittuja ilman 2 vuoden rajoitusta.

10. Todisteet kardiovaskulaarisesta riskistä, mukaan lukien jokin seuraavista:

    • Todisteet nykyisistä kliinisesti merkittävistä hoitamattomista rytmihäiriöistä, mukaan lukien kliinisesti merkittävät EKG-poikkeavuudet, toisen asteen (Mobitz Type II) tai kolmannen asteen eteiskammiokatkos (AV).
    • Aiempi sydäninfarkti, akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien epästabiili angina pectoris), sepelvaltimon angioplastia tai stentointi tai ohitusleikkaus 3 kuukauden sisällä seulonnasta.
11. Luokka III tai IV sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin toiminnallisen luokitusjärjestelmän määrittelemänä (Liite 3).
12. Hallitsematon verenpainetauti.
13. Hoitoa vaativa aktiivinen infektio.

14. Tunnettu HIV-infektio, ellei osallistuja täytä kaikkia seuraavia kriteerejä:

    • Antiretroviraalinen hoito (ART) on vakiintunut vähintään 4 viikon ajaksi ja HIV-viruskuorma <400 kopiota/ml.
    • CD4+ T-solujen (CD4+) määrä ≥350 solua/ul.
    • Ei aiempia AIDSin määritteleviä opportunistisia infektioita viimeisen 12 kuukauden aikana. o Huomautus: on harkittava ART- ja profylaktisia mikrobilääkkeitä, joilla voi olla lääke:lääke-interaktio ja/tai päällekkäisiä toksisuuksia belantamabimafodotiinin tai muiden yhdistelmätuotteiden kanssa (ks. kohta 7.2, Lääkkeiden yhteisvaikutukset)

15. Olla seropositiivinen hepatiitti B:lle (määritelty hepatiitti B:n pinta-antigeenin [HBsAg] positiivisen testin perusteella).

    • Huomautus 1: Osallistujat, joilla on ratkaistu infektio (eli osallistujat, jotka ovat positiivisia vasta-aineille hepatiitti B -ydinantigeenille [antiHBc] tai vasta-aineille hepatiitti B:n pinta-antigeenille [antiHBs]), on seulottava käyttämällä reaaliaikaista polymeraasiketjureaktiota (PCR). Ne, jotka ovat PCR-positiivisia, suljetaan pois.
    • Huomautus 2: aiempaa rokotusta osoittavien antiHB-lääkkeiden esiintyminen ei ole poissulkemiskriteeri.

16. Positiivinen hepatiitti C -vasta-ainetesti tai positiivinen hepatiitti C RNA -testitulos seulonnassa tai 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, ellei osallistuja täytä seuraavia kriteerejä:

    • RNA-testi negatiivinen
    • Onnistunut viruslääkitys (yleensä 8 viikon kesto) vaaditaan, ja sen jälkeen negatiivinen HCV RNA -testi vähintään 4 viikon huuhtoutumisjakson jälkeen.

17. Nykyinen sarveiskalvon epiteelisairaus, paitsi lievä pisteellinen keratopatia.

    o Huomautus: Osallistujat, joilla on lievä pisteellinen keratopatia, ovat sallittuja.

18. Suvaitsemattomuus tai vasta-aiheet antiviraaliseen ennaltaehkäisyyn.
19. Ei voi sietää antitromboottista profylaksia.
20. AL-amyloidoosi (kevytketjun amyloidoosi), aktiivinen POEMS-oireyhtymä (polyneuropatia, organomegalia, endokrinopatia, monoklonaalinen plasman proliferaatiohäiriö, ihomuutokset) tai aktiivinen plasmasoluleukemia seulonnan aikana.
21. Hänellä on kliinisiä oireita multippelin myelooman aiheuttamasta aivokalvon tai keskushermoston vaikutuksesta tai hänellä on aiemmin ollut se.
22. Tunnettu välitön tai viivästynyt yliherkkyysreaktio tai idiosynkraattinen reaktio lääkkeisiin, jotka ovat kemiallisesti sukua belantamabimafodotiinille tai jollekin tutkimushoidon komponentista.
23. Tutkimuslääkkeen käyttö 14 päivän tai viiden puoliintumisajan (kumpi on pidempi) sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
24. Plasmafereesi 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.