Blmf, lenalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado no aptos para trasplante (BelaRd)

Criterios de inclusión:

1. Participante mayor de 18 años.

2. Células plasmáticas monoclonales en la médula ósea ≥10% o presencia de un plasmocitoma comprobado por biopsia y mieloma múltiple documentado que satisface al menos uno de los criterios de calcio, renal, anemia, hueso (CRAB) o biomarcadores de malignidad:

   Criterios CANGREJO:

   i. Hipercalcemia: calcio sérico >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) superior al límite superior normal (LSN) o >2,75 mmol/L (>11 mg/dL).

   ii. Insuficiencia renal: aclaramiento de creatinina <40 ml/min o creatinina sérica >177 μmol/L (>2 mg/dL).

   III. Anemia: hemoglobina >2 g/dL por debajo del límite inferior normal o hemoglobina <10 g/dL.

   IV. Lesiones óseas: una o más lesiones osteolíticas en radiografía esquelética, TC o PET-CT.

   Biomarcadores de malignidad:

   1. Porcentaje de células plasmáticas clonales de médula ósea ≥60%.
   2. Involucrados: relación de CLL séricas no involucradas ≥100.
   3. >1 lesión focal en estudios de resonancia magnética (MRI).

3. Debe tener al menos UN aspecto de enfermedad medible, definido como uno de los siguientes:

   • Excreción de proteína M en orina ≥200 mg/24 h (≥0,2 g/24 h), o
   • Concentración sérica de proteína M ≥0,5 g/dL (≥5,0 g/L), o
   • Ensayo de cadenas ligeras libres (CLL) en suero: involucró un nivel de CLL ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) y una relación anormal de cadenas ligeras libres en suero (<0,26 o >1,65).
4. No es candidato para quimioterapia en dosis altas con ASCT debido a la presencia de afecciones comórbidas significativas, como disfunción cardíaca, pulmonar u otros órganos importantes que probablemente tengan un impacto negativo en la tolerabilidad de la quimioterapia en dosis altas con trasplante de células madre. a juicio del investigador. Los motivos de la no elegibilidad para el trasplante se recopilarán en los formularios de informe de casos (CRF).
5. Estado ECOG de 0-2 (ver Apéndice 1).

6. Función adecuada del sistema de órganos según lo definido por las evaluaciones de laboratorio a continuación. hematológico

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 X 109/L; NO se permite que el uso de GCSF alcance este nivel.
   • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL; Se permiten transfusiones.
   • Recuento de plaquetas ≥ 50 x 109/L si la médula ósea está involucrada >50% en el mieloma. De lo contrario ≥75 x 109/L; NO se permite que las transfusiones alcancen este nivel.

   Hepático

   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​veces el LSN (la bilirrubina aislada ≥1,5 x LSN es aceptable si la bilirrubina está fraccionada y la bilirrubina directa <35%).
   • ALT ≤ 2,5 X LSN. Renal
   • TFGe ≥30 ml/min/1,73 m2; calculado utilizando la fórmula de Dieta Modificada en Enfermedad Renal (MDRD).
   • Orina puntual (proporción albúmina/creatinina) <500 mg/g (56 mg/mmol) O
   • Tira reactiva de orina: rastro negativo; si ≥1+ solo es elegible si se confirma <500 mg/g [56 mg/mmol] mediante la relación albúmina/creatinina (orina puntual de la primera micción).

7. Participantes femeninas: el uso de anticonceptivos debe ser consistente con las regulaciones locales con respecto a los métodos anticonceptivos para quienes participan en estudios clínicos:

   Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada ni amamantando, y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

   • No es una mujer en edad fértil (WOCBP) O
   • Es un WOCBP y utiliza dos métodos anticonceptivos confiables (un método altamente efectivo y un método [de barrera] efectivo adicional), comenzando 4 semanas antes de iniciar el tratamiento con lenalidomida, durante la terapia, durante las interrupciones de la dosis y continuando durante las 4 semanas siguientes. Interrupción del tratamiento con lenalidomida. A partir de entonces, los participantes de WOCBP deben utilizar un método anticonceptivo confiable que sea altamente eficaz durante 3 meses más después de la interrupción de belantamab mafodotin. WOCBP también debe aceptar no donar óvulos (óvulos, ovocitos) con fines de reproducción durante el tratamiento, durante las interrupciones de la dosis y durante los 28 días posteriores a la última dosis de lenalidomida o 4 meses después de la interrupción del tratamiento con belantamab mafodotin, lo que sea más prolongado. Para obtener orientación sobre anticoncepción, consulte el Apéndice 2.

   Un WOCBP debe tener dos pruebas de embarazo negativas antes de iniciar la terapia. La primera prueba debe realizarse dentro de los 10 a 14 días y la segunda dentro de las 24 horas anteriores al inicio del tratamiento con lenalidomida.

   La participante no debe recibir lenalidomida hasta que el investigador haya verificado que los resultados de estas pruebas de embarazo son negativos. El investigador debe evaluar la eficacia del método anticonceptivo en relación con la primera dosis de la intervención del estudio. El investigador es responsable de revisar el historial médico, el historial menstrual y la actividad sexual reciente para disminuir el riesgo de inclusión de una mujer con un embarazo casi no detectado.

   WOCBP es una mujer que:

   • ha alcanzado la menarquia en algún momento
   • no se ha sometido a una histerectomía u ooforectomía bilateral o
   • no ha sido posmenopáusica natural (la amenorrea después de la terapia contra el cáncer no descarta la posibilidad de tener hijos) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento durante los 24 meses consecutivos anteriores).

8. Participantes masculinos: el uso de anticonceptivos debe ser consistente con las regulaciones locales con respecto a los métodos anticonceptivos para quienes participan en estudios clínicos:

   Los participantes masculinos son elegibles para participar si aceptan lo siguiente durante el período de intervención y hasta 28 días después de la última dosis de lenalidomida o 6 meses después de la última dosis de belantamab mafodotin, lo que sea más largo, para permitir la eliminación de cualquier esperma alterado.

   • Abstenerse de donar esperma

   ADEMÁS:

   • Estar abstinente de tener relaciones heterosexuales como su estilo de vida preferido y habitual (abstinente a largo plazo y de manera persistente) y aceptar permanecer en abstinencia, O
   • Debe aceptar el uso de anticonceptivos/barrera como se detalla a continuación:

   Aceptar usar un condón masculino, incluso si se han sometido a una vasectomía exitosa, y su pareja femenina usar un método anticonceptivo adicional altamente eficaz con una tasa de fracaso de <1% por año, como cuando se tienen relaciones sexuales con una mujer en edad fértil (incluyendo hembras preñadas).

9. Los participantes deben poder comprender los procedimientos del estudio y aceptar participar en el estudio proporcionando su consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

-

Los participantes quedan excluidos del estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

1. Terapia sistémica previa para mieloma múltiple o SMM.

   • NOTA 1: Se permite un ciclo de emergencia de esteroides (definido como no más de 40 mg de dexametasona o su equivalente por día durante un máximo de 4 días (es decir, un total de 160 mg).
   • NOTA 2: Se permite la radiación paliativa focal antes de la inscripción, siempre que haya ocurrido al menos 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio, que el participante se haya recuperado de las toxicidades relacionadas con la radiación y que el participante no haya requerido la administración de corticosteroides ( durante un período más largo que el especificado en la NOTA 1 anterior) para eventos adversos inducidos por la radiación
2. El participante es elegible para recibir quimioterapia de dosis alta con ASCT, según lo determinado por una puntuación de fragilidad de 0 según lo evaluado por el índice de fragilidad IMWG (1).
3. Neuropatía periférica o dolor neuropático de grado 2 o superior, según lo definido por el NCI CTCAE versión 5.
4. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
5. Presencia de afección renal activa (infección, necesidad de diálisis o cualquier otra afección significativa que pueda afectar la seguridad del participante). Los participantes con proteinuria aislada resultante de MM son elegibles, siempre que cumplan con los demás criterios de inclusión.
6. Cualquier trastorno médico, psiquiátrico u otra condición preexistente grave y/o inestable (incluidas anomalías de laboratorio) que podrían interferir con la seguridad del participante, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
7. Evidencia de hemorragia interna o mucosa activa no controlada con terapia local y que no se explica por coagulopatía reversible.
8. Enfermedad hepática o biliar activa actual (excepto síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos, o enfermedad hepática crónica estable según la evaluación del investigador).

9. Se excluyen los participantes con neoplasias malignas previas o concurrentes distintas del mieloma múltiple. Las excepciones son el carcinoma cervical in situ tratado quirúrgicamente o cualquier otra neoplasia maligna que se haya considerado médicamente estable durante al menos 2 años. El participante no debe estar recibiendo terapia activa, distinta de la terapia hormonal para esta enfermedad.

   o Nota: Los participantes con cáncer de piel no melanoma tratado curativamente están permitidos sin una restricción de 2 años.

10. Evidencia de riesgo cardiovascular que incluya cualquiera de los siguientes:

    • Evidencia de arritmias actuales clínicamente significativas no tratadas, incluidas anomalías clínicamente significativas del ECG, bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado (Mobitz tipo II) o tercer grado.
    • Antecedentes de infarto de miocardio, síndromes coronarios agudos (incluida angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent o injerto de derivación dentro de los 3 meses posteriores a la selección.
11. Insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (Apéndice 3).
12. Hipertensión no controlada.
13. Infección activa que requiere tratamiento.

14. Infección por VIH conocida, a menos que el participante pueda cumplir con todos los criterios siguientes:

    • Terapia antirretroviral (TAR) establecida durante al menos 4 semanas y carga viral de VIH <400 copias/mL.
    • Recuento de células T CD4+ (CD4+) ≥350 células/uL.
    • Sin antecedentes de infecciones oportunistas que definan el SIDA en los últimos 12 meses. o Nota: se debe tener en cuenta el ART y los antimicrobianos profilácticos que puedan tener una interacción farmacológica y/o toxicidades superpuestas con belantamab mafodotin u otros productos combinados, según corresponda (consulte la Sección 7.2, Interacciones farmacológicas).

15. Ser seropositivo para hepatitis B (definido por una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]).

    • Nota 1: Los participantes con infección resuelta (es decir, participantes que tienen anticuerpos positivos contra el antígeno central de la hepatitis B [antiHBc] o anticuerpos contra el antígeno de superficie de la hepatitis B [antiHBs]) deben ser evaluados mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real. Se excluirán aquellos que sean PCR positivos.
    • Nota 2: la presencia de antiHBs que indique vacunación previa no constituirá un criterio de exclusión.

16. Resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C o resultado positivo de la prueba de ARN de la hepatitis C en la selección o dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, a menos que el participante pueda cumplir con los siguientes criterios:

    • prueba de ARN negativa
    • Se requiere un tratamiento antiviral exitoso (generalmente de 8 semanas de duración), seguido de una prueba de ARN del VHC negativa después de un período de lavado de al menos 4 semanas.

17. Enfermedad epitelial corneal actual, excepto queratopatía puntiforme leve.

    o Nota: Se permiten participantes con queratopatía puntiforme leve.

18. Intolerancia o contraindicaciones a la profilaxis antiviral.
19. Incapaz de tolerar la profilaxis antitrombótica.
20. Amiloidosis AL (amiloidosis de cadenas ligeras), síndrome POEMS activo (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, trastorno proliferativo plasmático monoclonal, cambios en la piel) o leucemia de células plasmáticas activa en el momento de la selección.
21. Presenta signos clínicos o tiene antecedentes conocidos de afectación meníngea o del sistema nervioso central por mieloma múltiple.
22. Reacción de hipersensibilidad inmediata o retardada conocida o reacción idiosincrásica a medicamentos químicamente relacionados con belantamab mafodotin, o cualquiera de los componentes del tratamiento del estudio.
23. Uso de un fármaco en investigación dentro de los 14 días o cinco vidas medias (lo que sea más largo) anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
24. Plasmaféresis dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.