Blmf, lenalidomide e desametasone in pazienti non idonei al trapianto con mieloma multiplo di nuova diagnosi (BelaRd)

Criterio di inclusione:

1. Partecipante di almeno 18 anni di età

2. Plasmacellule monoclonali nel midollo osseo ≥ 10% o presenza di un plasmocitoma accertato tramite biopsia e mieloma multiplo documentato che soddisfa almeno uno dei criteri relativi al calcio, renale, anemia, osseo (CRAB) o biomarcatori di criteri di malignità:

   Criteri CRAB:

   io. Ipercalcemia: calcio sierico >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) superiore al limite superiore della norma (ULN) o >2,75 mmol/L (>11 mg/dL).

   ii. Insufficienza renale: clearance della creatinina <40 ml/min o creatinina sierica >177 μmol/L (>2 mg/dL).

   iii. Anemia: emoglobina >2 g/dl sotto il limite inferiore della norma o emoglobina <10 g/dl.

   iv. Lesioni ossee: una o più lesioni osteolitiche alla radiografia scheletrica, TC o PET-CT.

   Biomarcatori di malignità:

   1. Percentuale di plasmacellule clonali del midollo osseo ≥60%.
   2. Coinvolto: rapporto FLC sieriche non coinvolte ≥100.
   3. >1 lesione focale negli studi di risonanza magnetica (MRI).

3. Deve avere almeno UN aspetto della malattia misurabile, definito come uno dei seguenti:

   • Escrezione di proteina M nelle urine ≥200 mg/24 ore (≥0,2 g/24 ore), o
   • Concentrazione sierica di proteina M ≥ 0,5 g/dL (≥ 5,0 g/L), oppure
   • Analisi delle catene leggere libere nel siero (FLC): coinvolto un livello di FLC ≥ 10 mg/dl (≥ 100 mg/l) e un rapporto anomalo delle catene leggere libere nel siero (<0,26 o >1,65).
4. Non candidato alla chemioterapia ad alte dosi con ASCT a causa della presenza di significative condizioni di comorbidità, come disfunzioni cardiache, polmonari o di altri organi importanti che potrebbero avere un impatto negativo sulla tollerabilità della chemioterapia ad alte dosi con trapianto di cellule staminali, come giudica l'investigatore. I motivi di non idoneità al trapianto verranno raccolti nei moduli di segnalazione dei casi (CRF).
5. Stato ECOG pari a 0-2 (vedere Appendice 1).

6. Funzione adeguata del sistema d'organo come definito dalle valutazioni di laboratorio di seguito. Ematologico

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 X 109/L; L'uso del GCSF NON può raggiungere questo livello.
   • Emoglobina ≥ 8,0 g/dl; sono consentite le trasfusioni
   • Conta piastrinica ≥ 50 x 109/L se il midollo osseo è coinvolto >50% nel mieloma. Altrimenti ≥75 x 109/L; le trasfusioni NON possono raggiungere questo livello.

   Epatico

   • Bilirubina totale ≤1,5X ULN (la bilirubina isolata ≥1,5xULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%).
   • ALT ≤ 2,5 X ULN. Renale
   • eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2; calcolato utilizzando la formula della dieta modificata per la malattia renale (MDRD).
   • Urina spot (rapporto albumina/creatinina) <500 mg/g (56 mg/mmol) OPPURE
   • Astina di misurazione delle urine: traccia negativa; se ≥ 1+ idoneo solo se confermato <500 mg/g [56 mg/mmol] in base al rapporto albumina/creatinina (urina prelevata dalla prima minzione).

7. Partecipanti di sesso femminile: l'uso contraccettivo deve essere coerente con le normative locali relative ai metodi contraccettivi per coloro che partecipano a studi clinici:

   Una partecipante donna può partecipare se non è incinta o non allatta e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

   • Non è una donna in età fertile (WOCBP) OPPURE
   • È un WOCBP e utilizza due metodi di controllo delle nascite affidabili (un metodo altamente efficace e un ulteriore metodo [di barriera] efficace), iniziando 4 settimane prima di iniziare il trattamento con lenalidomide, durante la terapia, durante le interruzioni della dose e continuando per le 4 settimane successive interruzione del trattamento con lenalidomide. Successivamente, i partecipanti al WOCBP devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile che sia altamente efficace per altri 3 mesi dopo l’interruzione di belantamab mafodotin. Le WOCBP devono inoltre accettare di non donare ovociti (ovuli, ovociti) a scopo riproduttivo durante il trattamento, durante le interruzioni della dose e per 28 giorni successivi all'ultima dose di lenalidomide o 4 mesi successivi all'interruzione del trattamento con belantamab mafodotin, a seconda di quale periodo sia più lungo. Per le linee guida sulla contraccezione fare riferimento all'Appendice 2.

   Una WOCBP deve avere due test di gravidanza negativi prima di iniziare la terapia. Il primo test deve essere eseguito entro 10-14 giorni e il secondo test entro 24 ore prima dell'inizio della terapia con lenalidomide.

   La partecipante non deve ricevere lenalidomide finché lo sperimentatore non ha verificato che i risultati di questi test di gravidanza sono negativi. Lo sperimentatore dovrà valutare l'efficacia del metodo contraccettivo in relazione alla prima dose dell'intervento in studio. Lo sperimentatore è responsabile della revisione dell'anamnesi medica, della storia mestruale e dell'attività sessuale recente per ridurre il rischio di inclusione di una donna con una gravidanza quasi non rilevata.

   WOCBP è una donna che:

   • ha raggiunto il menarca ad un certo punto
   • non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale o
   • non è stata naturalmente in postmenopausa (l'amenorrea conseguente alla terapia antitumorale non esclude la potenzialità fertile) per almeno 24 mesi consecutivi (vale a dire, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi).

8. Partecipanti di sesso maschile: l'uso contraccettivo deve essere coerente con le normative locali relative ai metodi contraccettivi per i partecipanti agli studi clinici:

   I partecipanti di sesso maschile sono idonei a partecipare se accettano quanto segue durante il periodo di intervento e fino a 28 giorni dopo l'ultima dose di lenalidomide o 6 mesi dopo l'ultima dose di belantamab mafodotin, a seconda di quale periodo è più lungo, per consentire l'eliminazione di eventuali spermatozoi alterati.

   • Astenersi dal donare lo sperma

   INOLTRE:

   • Astenersi dai rapporti eterosessuali come stile di vita abituale e preferito (astinenza a lungo termine e persistente) e accettare di rimanere astinenti, OPPURE
   • Deve accettare di utilizzare la contraccezione/barriera come dettagliato di seguito:

   Accettare di utilizzare un preservativo maschile, anche se hanno subito una vasectomia riuscita, e la partner di utilizzare un ulteriore metodo contraccettivo altamente efficace con un tasso di fallimento <1% all'anno, come quando si hanno rapporti sessuali con una donna in età fertile (compresi femmine gravide).

9. I partecipanti devono essere in grado di comprendere le procedure dello studio e accettare di partecipare allo studio fornendo il consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

-

I partecipanti sono esclusi dallo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

1. Precedente terapia sistemica per mieloma multiplo o SMM.

   • NOTA 1: è consentito un ciclo di emergenza di steroidi (definito come non superiore a 40 mg di desametasone o equivalente al giorno per un massimo di 4 giorni (ovvero un totale di 160 mg).
   • NOTA 2: La radioterapia palliativa focale è consentita prima dell'arruolamento, a condizione che sia avvenuta almeno 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio, che il partecipante si sia ripreso dalle tossicità correlate alle radiazioni e che il partecipante non abbia richiesto la somministrazione di corticosteroidi ( per un periodo più lungo di quello specificato nella NOTA 1 sopra) per eventi avversi indotti da radiazioni
2. Il partecipante è idoneo alla chemioterapia ad alte dosi con ASCT, come determinato da un punteggio di fragilità pari a 0 valutato dall'indice di fragilità IMWG (1).
3. Neuropatia periferica o dolore neuropatico Grado 2 o superiore, come definito dalla NCI CTCAE Versione 5.
4. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
5. Presenza di una condizione renale attiva (infezione, necessità di dialisi o qualsiasi altra condizione significativa che potrebbe influire sulla sicurezza del partecipante). I partecipanti con proteinuria isolata derivante da MM sono idonei, a condizione che soddisfino gli altri criteri di inclusione.
6. Qualsiasi disturbo medico, psichiatrico preesistente grave e/o instabile o altre condizioni (comprese anomalie di laboratorio) che potrebbero interferire con la sicurezza del partecipante, con l'ottenimento del consenso informato o con il rispetto delle procedure dello studio.
7. Evidenza di sanguinamento attivo della mucosa o interno non controllato dalla terapia locale e non spiegato da coagulopatia reversibile.
8. Attuale malattia epatica o biliare attiva (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici o malattia epatica cronica altrimenti stabile secondo la valutazione dello sperimentatore).

9. Sono esclusi i partecipanti con tumori maligni precedenti o concomitanti diversi dal mieloma multiplo. Le eccezioni sono il carcinoma cervicale in situ trattato chirurgicamente o qualsiasi altra neoplasia maligna considerata stabile dal punto di vista medico da almeno 2 anni. Il partecipante non deve ricevere alcuna terapia attiva, oltre alla terapia ormonale, per questa malattia.

   o Nota: i partecipanti con cancro della pelle non melanoma trattato in modo curativo sono ammessi senza una restrizione di 2 anni.

10. Evidenza di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti:

    • Evidenza di attuali aritmie non trattate clinicamente significative, comprese anomalie dell'ECG clinicamente significative, blocco atrioventricolare (AV) di secondo grado (Mobitz tipo II) o di terzo grado.
    • Storia di infarto miocardico, sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent o bypass entro 3 mesi dallo screening.
11. Insufficienza cardiaca di classe III o IV come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (Appendice 3).
12. Ipertensione incontrollata.
13. Infezione attiva che richiede trattamento.

14. Infezione nota da HIV, a meno che il partecipante non possa soddisfare tutti i seguenti criteri:

    • Terapia antiretrovirale (ART) stabilita per almeno 4 settimane e carica virale HIV <400 copie/mL.
    • Conteggio delle cellule T CD4+ (CD4+) ≥ 350 cellule/μL.
    • Nessuna storia di infezioni opportunistiche che definiscono l'AIDS negli ultimi 12 mesi. o Nota: è necessario prendere in considerazione l'ART e gli antimicrobici profilattici che possono avere un'interazione farmaco-farmaco e/o tossicità sovrapposte con belantamab mafodotin o altri prodotti di combinazione, a seconda dei casi (vedere Sezione 7.2, Interazioni farmacologiche)

15. Essere sieropositivo per l'epatite B (definito da un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]).

    • Nota 1: i partecipanti con infezione risolta (ovvero, partecipanti che sono positivi per gli anticorpi contro l'antigene centrale dell'epatite B [antiHBc] o gli anticorpi contro l'antigene di superficie dell'epatite B [antiHB]) devono essere sottoposti a screening utilizzando la reazione a catena della polimerasi in tempo reale (PCR). Saranno esclusi coloro che risulteranno positivi alla PCR.
    • Nota 2: la presenza di antiHB indicanti una precedente vaccinazione non costituirà criterio di esclusione.

16. Risultato positivo del test per gli anticorpi dell'epatite C o risultato positivo del test dell'RNA dell'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio, a meno che il partecipante non possa soddisfare i seguenti criteri:

    • Test dell'RNA negativo
    • È necessario un trattamento antivirale efficace (di solito della durata di 8 settimane), seguito da un test HCV RNA negativo dopo un periodo di washout di almeno 4 settimane.

17. Attuale malattia epiteliale corneale ad eccezione di lieve cheratopatia puntata.

    o Nota: sono ammessi partecipanti con cheratopatia puntata lieve.

18. Intolleranza o controindicazioni alla profilassi antivirale.
19. Incapace di tollerare la profilassi antitrombotica.
20. Amiloidosi AL (amiloidosi da catene leggere), sindrome POEMS attiva (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, disturbo proliferativo plasmatico monoclonale, alterazioni cutanee) o leucemia plasmacellulare attiva al momento dello screening.
21. Presenta segni clinici o ha una storia nota di coinvolgimento del sistema nervoso meningeo o centrale da parte del mieloma multiplo.
22. Reazione di ipersensibilità immediata o ritardata nota o reazione idiosincratica ai farmaci chimicamente correlati a belantamab mafodotin o a uno qualsiasi dei componenti del trattamento in studio.
23. Uso di un farmaco sperimentale entro 14 giorni o cinque emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) precedenti la prima dose del farmaco in studio.
24. Plasmaferesi entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.